[发明专利]小分子药物的用于胃肠外注射的稳定制剂

说明书

本申请是申请日为2013年6月27日、申请号为201380034240.7、发明名称为“小分子药物的用于胃肠外注射的稳定制剂”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年6月27日提交的美国临时申请号61/665021和2013年3月14日提交的美国非临时申请号13/829937的权益，它们的内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及药物制剂，更具体地涉及具有提高的溶解度和稳定性的小分子药物的药物制剂，以及使用这种药物制剂治疗各种疾病、病症和障碍的方法。

背景技术

虽然许多小分子药物是口服生物可利用的，但在以下情况下也使用胃肠外注射：药物具有不足的口服生物利用度，患者无法口服地接受药物，或者需要药物作用的更快速起效。例如，用于癫痫发作的紧急治疗的苯二氮卓类、用于过敏反应的儿茶酚胺类、和用于治疗偏头痛的“曲普坦类”的施用代表其中口服施用不是有效的或可取的情况，因此这些药物必须经由非口服路径施用，经常胃肠外施用。

用于制备包含小分子药物的制剂的标准做法一直是开发用于胃肠外注射的水性溶液。对于此的最主要原因是人体的大部分由水组成，包括血浆，所述血浆为水性环境。因此，存在施用与药物计划到达的环境相容的药物制剂的自然趋势。然而一些小分子药物在这样的水性环境中具有有限的溶解度和不良的稳定性。这个问题已经通过使用共溶剂和稳定剂来更有效地溶解和稳定制剂中的小分子药物而得到解决，至少部分得到解决。

可以看到的与小分子药物的胃肠外注射相关的一些问题的一个例子是安定。用于癫痫发作紧急治疗的这种药物受到其不良的水溶解度限制。因此，当前可用的紧急治疗包括直肠凝胶。还尝试开发基于具有共溶剂的水性制剂的大体积(高达3ml)肌肉内注射(由于安定的溶解度较低，所以需要更大的体积)。然而，这种药物的开发受到向抽搐中的患者递送深度的、大体积的肌肉内注射剂方面的困难、以及与这样的大剂量体积相关的痛苦限制。

进一步地，由于在水性环境中小分子药物的稳定性问题，目前的产品通常作为注射前需要在水性载体中重建的冻干粉末出售。这允许活性药物更长的保质期。一些产品甚至作为注射前需要用无菌水、磷酸盐缓冲溶液或等渗盐水进一步稀释的液体出售。

发明内容

本发明提供针对在治疗应用中小分子药物的使用所面临的当前问题的解决方案。特别地，解决方案的前提是在非水环境中溶解和稳定小分子药物，然后直接将溶解的药物经由胃肠外施用注射给患者。制剂可以是液体形式的。在制剂制备之后，它可以长期储存(甚至在注射装置中)，并且直接注射到对象(例如，人类)，而不需要当前产品中见到的重建或稀释步骤。实际上，该解决方案有悖于现行行业标准。就这点而言，发明人的解决方案导致了对药物而言更稳定的环境以及更有效率和有效的方法，用于实际上提供救命的药物给那些需要治疗的人。重要地，发明人的发现可以广泛应用于如安定一样在水性环境中具有不良的或有限的稳定性和溶解度的多种小分子药物的递送。