[发明专利]一种吗啡衍生物的合成方法及应用

说明书

本发明公开了一种吗啡衍生物的合成方法，该方法以吗啡为起始原料，经选择性保护和糖基化，从而得到目的产物；本发明合成方法得到的M3G，其HPLC的纯度可以达到99.8％，可以作为相关产品质量研究时的对照品或标准品使用。

技术领域

本发明涉及镇痛药领域的药物合成，尤其涉及吗啡衍生物的合成方法。

背景技术

吗啡在体内代谢为吗啡-3-葡糖醛酸苷(M3G)和吗啡-6-葡糖醛酸苷(M6G)，其中，M3G占代谢物的44％～45％，没有镇痛活性。M3G具有较大的极性，不易透过血脑屏障。然而，在制备M6G的过程中，有可能也生成了M3G，从而影响了M6G镇痛活性的发挥。

文献1Bertold Berrang，et al，synthesis of morphine-3-glucuronide，synthesis communications，5(3)，231-236(1975),报道了一种合成M3G的合成方法。采用吗啡在氢氧化锂作用下，与糖环反应，再在氢氧化锂作用下水解，制得M3G。

然而，本发明人在重复该方法时，发现在氢氧化锂催化下，吗啡几乎不能和糖环发生反应，HPLC显示几乎都是吗啡的峰，糖苷的峰几乎看不到；经氢氧化锂水解处理后，产物中也存在大量的吗啡，经纯化后不能得到较纯的M3G(M3G的HPLC纯度约为65％，吗啡为35％)。因此，使用该方法并无法得到纯度较好的M3G，也不能作为标准品或对照品。

因此，需要开发一种制备M3G的新方法，经过简单的纯化后可得到比较纯的产物，作为标准品或对照品，为进行M6G的质量研究提供参考依据。

发明内容

本发明人开发了一种合成M3G的方法，通过该方法合成的M3G，HPLC纯度可以达到99.8％以上，可以作为标准品或对照品，用于M6G的定性或定量的质量研究。

M3G的结构如式I所示：

本发明的目的是提供一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法。

本发明的另一个目的提供吗啡-3-葡萄糖醛酸苷作为标准品或对照品的应用，用于吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的定性或定量研究。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，包括如下步骤：

(1)吗啡在催化剂作用下，与酰氯R₁-Cl或酸酐R₁-O-R₁成酯，得式II所示化合物；

(2)式II所示化合物在催化剂作用下脱去3-位保护基得式III所示化合物；

(3)式III所示化合物与三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐反应得式IV所示化合物；

(4)式IV所示化合物在路易斯酸作用下与式V所示化合物反应得到式VI所示化合物；

(5)式VI所示化合物在碱作用下水解为吗啡-3-葡萄糖醛酸苷，即式I所示化合物；