[发明专利]β-石竹烯衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种β‑石竹烯衍生物及其制备方法与应用。本发明所提供的β‑石竹烯衍生物的结构通式如式I所示，其中，R选自下述任意一种基团：羟基、氨基、酯基和酰胺基。本发明的发明人通过实验验证了：该反应子具有良好的反应性，稳定性，原料易得性，同时具有一定的反应速率。在相应的蛋白标记和细胞标记实验中证明了本反应子的应用性，为相关的生物正交反应子开发提供了新的思路。

技术领域

本发明涉及一种β-石竹烯衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

近年来，生物正交反应在生物大分子(包括蛋白质、核酸、糖类等)的结构、功能 和相互作用的研究，尤其是对这些生物大分子在活细胞内实时追踪方面取得了很大的 发展[J.A.Prescher and C.R.Bertozzi,Nature chemical biology 2005,1,13-21.]。生物正交 反应(Bioorthogonal reaction)是指可以在生物体内的生理条件下发生，不会与体内同时 发生的其他生化反应互相干扰，也不会对生物体和目标生物分子产生损伤的化学反应 [E.M.Sletten and C.R.Bertozzi,Angewandte Chemie International Edition2009,48, 6974-6998.]。评价生物正交反应的主要因素是反应子的活性高低和稳定性好坏；此外， 反应子原料是否廉价，是否容易制备，也是在应用时被考虑的问题[R.K.Lim andQ. Lin,Chemical Communications 2010,46,1589-1600.]。Bertozzi提出基于环张力驱动的叠 氮-环辛炔(3+2)反应是本领域一个重大突破[N.J.Agard,J.A.Prescher and C.R.Bertozzi,Journal of the American Chemical Society 2004,126,15046-15047.]，近年来几乎 所有的生物正交反应都是基于环张力驱动的，特别是1.3偶极环加成反应和逆电子需 求狄尔斯-阿尔德反应。(见图1)

缺电子双烯体四嗪参与的逆电子需求的狄尔斯-阿尔德反应已经被广泛研究，该反 应选择性好，高效，无需催化剂[M.L.Blackman,M.Royzen and J.M.Fox,Journal ofthe American Chemical Society 2008,130,13518-13519.]。亲双烯体引入环张力通常作为提 升反应性的常用策略，诸如反应子反式环辛烯(trans-cyclooctene，TCO),降冰片烯(norbornen，NB),(bicyclononyne,BCN),酰基氮杂环丁烯(acylazetine),环丙烯(cyclopropenes)。反式环辛烯是所有反应子中速率最快的，然而其代谢稳定性较差，与 生物体内基团反应的潜在活性使应用仍存在问题。小环体系如酰基氮杂环丁烯，环丙 烯体系又存在合成不简便的缺点。因此，寻找一个在反应活性，稳定性，生物相容性 和易制备方面存在一个平衡的亲双烯体组分，具有很大的研究价值。

天然产物是药物活性结构的主要来源，但是在生物正交反应领域还缺乏相应的应用。在IEDDA的研究中，sauer报道了亲双烯体常常使用张力烯烃环丙烯，环丁烯， 降冰片烯，反式环辛烯等张力体系[F.Thalhammer,U.Wallfahrer and J.Sauer, Tetrahedronletters 1990,31,6851-6854.]。在这些研究中，反式环壬烯的作用常常被忽

天然产物β-石竹烯是一种双环倍半萜类化合物，具有天然存在的四九反式并环结构，该化合物从丁香叶油、丁香茎油、肉桂叶油等分离而得，分布广泛且廉价(1290 CNY/500ML)，常用作食用香料[O.V.Larionov and E.Corey,Journal of the AmericanChemical Society 2008,130,2954-2955.]。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种β-石竹烯衍生物。

本发明所提供的β-石竹烯衍生物的结构通式如式I所示。