[发明专利]喹啉-吲哚衍生物及其在制备治疗阿尔茨海默病的药品中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种喹啉-吲哚衍生及其在制备治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药品中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年痴呆症，是一种以记忆力减退、认知功能障碍为主要临床症状的中枢神经系统退行性疾病，AD的发病率随着年龄增长而急剧上升。据统计，全球约有超过3700万AD患者，随着人口老年化的加速，该疾病患者数目会以平均每3秒钟一例的速率增长，到2030年，该疾病在人群中的密度会由2015年的1/155上升到1/100。目前治疗阿尔茨海默病的临床药物主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、利凡斯的明及石杉碱甲等。但是这些药物只能在一定程度上减缓疾病的进程，不能起到治愈的作用。

阿尔茨海默病的发病机理非常复杂，主要有以下三大病理特征：神经元细胞和突触丢失导致神经元功能失衡、大脑内β淀粉样蛋白沉积引起的神经炎斑块、微管与tau蛋白的异常结合形成的神经元纤维缠结。科学界提出了很多导致阿尔茨海默病发病的机制，如胆碱能降低、淀粉样蛋白毒性、氧化应激及自由基损伤、tau蛋白磷酸化、遗传、炎症等学说。近年来研究证明，一方面，尽管目前临床上已经有一些阻断或清除神经毒素的治疗药物，从而保护人体内正常的神经元细胞，但对于已经凋亡或丢失的神经元细胞却无法挽回(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006,103,8233-8238)。通过研发具有特殊功能、良好血脑屏障通透性的小分子化合物，促进大脑海马DG区神经干细胞的分裂、分化，可以有效治疗阿尔茨海默病(Cell 2010,142,39-51)。另一方面，β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积形成的淀粉样斑块是AD的发病重要原因，大量研究证明，生物金属离子如Cu²⁺,Fe²⁺,Zn²⁺可以促进氧化应激(ROS)的发生以及Aβ的聚集(J.Am.Chem.Soc.2007,7453-7463)。鉴于老年痴呆症的发病机理复杂，设计合成多靶点药物分子，同时作用于疾病网络中的多个靶点，产生协同效应，达到最佳的治疗效果，是当今药物研究的重要趋势之一。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种具有促进成年哺乳动物大脑海马区神经元细胞形成、调控Aβ聚集及抗氧化活性的喹啉-吲哚衍生物。

本发明的另一目的在于提供上述喹啉-吲哚衍生物在制备治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药品中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

喹啉-吲哚衍生物的结构式如式一所示：

其中：

(1)X¹、X²为彼此独立的H或卤素；

(2)R¹、R²、R³、R⁴彼此独立的为下述基团中的一种：H、OH、NO₂、CN、卤素、C₁-C₄的烷基、一个或多个卤原子取代的C₁-C₄的烷基、一个或多个羟基取代的C₁-C₄的烷基、一个或多个C₁-C₄的烷氧基取代的C₁-C₄的烷基、NR⁵R⁶、COOR⁷、NHCOR⁸、NHSO₂R⁹或NHCOOR¹⁰；其中，R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰彼此独立的为H或C₁-C₄的烷基。

上述喹啉-吲哚衍生物的制备方法，包括下述步骤：首先，将氢取代或卤素取代的喹啉衍生物(1)，与2-硝基苯甲醛衍生物进行缩合反应得到苯乙烯基喹啉衍生物(2)，CO条件下催化还原硝基，同时关环制备吲哚衍生物(3)，碱性条件脱去乙酰基，得到喹啉-吲哚衍生物(式一)。

喹啉-吲哚衍生物的合成路线如下所示：