[发明专利]一种紫杉醇口服功能化脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，特别是涉及一种紫杉醇口服功能化脂质体及其制备方法。

背景技术

临床一线抗癌药紫杉醇属于低溶解度、低渗透性药物，其水溶性和肠粘附-渗透性差是导致紫杉醇口服吸收差的主因；而肠腔中P-糖蛋白转运体的外排，进一步限制了紫杉醇的肠膜渗透性。

脂质体作为口服药物的理想载体，将难溶药物包裹在脂质双分子层中，使药物以载药传递体形式被肠道吸收，解决了因水溶性差导致药物口服吸收差的难题。另外，脂质体的类生物膜特性有助于药物的口服吸收，但肠膜对脂质体的渗透吸收作用有限。

脂质体经口服给药后，大部分粒子会被胃肠道粘液层清除，无法穿透肠粘膜到达胃肠道表面。以巯基壳聚糖为粘附材料构建的纳米粒表现出了良好的跨粘膜吸收特性。经巯基化壳聚糖修饰脂质体可与粘膜表面半胱氨酸富集区形成二硫键，特异性粘附于肠粘膜，并利用表面游离巯基克服胃肠道粘液层的阻塞，改变其流变学性质，逃避粘蛋白的缠绕到达胃肠道表面，提高脂质体对粘液层的粘附及穿透能力，延长其在肠粘膜上的滞留时间，促进脂质体经肠粘膜吸收。

肠上皮细胞膜上的P-糖蛋白转运体对已摄取入胞的紫杉醇的外排作用影响了口服紫杉醇的跨膜转运和吸收。应用具有P-糖蛋白外排抑制作用的功能性材料PF 127、PF 68和TPGS，可通过增加细胞膜的流动性和消除能量依赖性耐药等多种机制联合耐药，逆转紫杉醇在肠道上皮细胞膜的外排，促进紫杉醇的透膜转运与吸收，为提高紫杉醇口服吸收提供了一个新策略。

发明内容

鉴于紫杉醇的水溶性和肠粘膜粘附-渗透性差，以及P-糖蛋白外排是限制其口服吸收的主因，本发明提供了一种有效提高紫杉醇口服吸收能力，载药能力强、胃肠道稳定性佳、缓释释药功能强的紫杉醇口服功能化脂质体；

本发明的另一目的是提供上述紫杉醇口服功能化脂质体的制备方法。

为实现本发明的目的所采取的技术方案为：

一种紫杉醇口服功能化脂质体，其特征在于该紫杉醇口服功能化脂质体是以紫杉醇为原料药，脂质体为载体，采用外镶肠粘膜粘附材料、内嵌肠粘膜渗透兼抑制P-糖蛋白外排材料的递药系统构建而成，其粒径为50～500nm，包封率为50～95%，载药量为2～10%。

所述紫杉醇口服功能化脂质体中各物质配比为：

紫杉醇 2～15%，

磷脂 45～75%，

胆固醇 5～15%，

肠粘膜渗透兼抑制P-糖蛋白外排材料 5～20%，

肠粘膜粘附材料 5～20%。

所述肠粘膜粘附材料为壳聚糖-巯基乙酸（CS-TGA）或壳聚糖-N-乙酰基-半胱氨酸（CS-NAC），上述物质中，壳聚糖（CS）分子量为1×10³～1×10⁷ Da，接枝的巯基乙酸（TGA）或N-乙酰基-半胱氨酸（NAC）中总巯基含量为50～500 μmol/g，其中游离巯基含量为30～300 μmol/g，二硫键含量为20～200 μmol/g。

所述肠粘膜渗透兼抑制P-糖蛋白外排材料为普朗尼克F127（PF 127）、普朗尼克F68（PF 68）和水溶性维生素E（TPGS）中的一种或几种。

上述载紫杉醇口服功能化脂质体的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：

1）肠粘膜粘附材料的合成

将壳聚糖（CS）溶于醋酸水溶液中，以1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDC）或羟基琥珀酰亚胺（NHS）或/和羟基苯并三唑（HOBT）为活化剂，加入巯基乙酸（TGA）或N-乙酰基-半胱氨酸（NAC），用氢氧化钠调节pH至4.0～5.0，室温下避光反应，反应液经透析、冷冻干燥，即得肠粘膜粘附材料壳聚糖-巯基乙酸（CS-TGA）或壳聚糖-N-乙酰基-半胱氨酸（CS-NAC）；

2）薄膜分散-超声法-静电复合法制备载紫杉醇口服功能化脂质体

将紫杉醇、磷脂、胆固醇和肠粘膜渗透兼抑制P-糖蛋白外排材料（PF 127或/和PF 68或/和TPGS）溶于有机溶剂中，在25～45℃条件下减压旋蒸除去有机溶剂，真空干燥、过夜，得聚合物薄膜，加入蒸馏水，在25～60℃下磁力搅拌，水化孵育，冰水浴超声处理，得到内嵌肠粘膜渗透兼抑制P-糖蛋白外排材料（PF 127或/和PF 68或/和TPGS）的脂质体；