[发明专利]一种紫杉醇口服功能化脂质体及其制备方法

权利要求书

1.一种紫杉醇口服功能化脂质体，其特征在于该紫杉醇口服功能化脂质体是以紫杉醇为原料药，脂质体为载体，采用外镶肠粘膜粘附材料、内嵌肠粘膜渗透兼抑制P-糖蛋白外排材料的递药系统构建而成，其粒径为50～500nm，包封率为50～95%，载药量为2～10%。

2.按照权利要求1所述的紫杉醇口服功能化脂质体，其特征在于所述紫杉醇口服功能化脂质体中各物质配比为：

紫杉醇 2～15%，

磷脂 45～75%，

胆固醇 5～15%，

肠粘膜渗透兼抑制P-糖蛋白外排材料 5～20%，

脂质体外镶的肠粘膜粘附材料 5～20%。

3.按照权利要求1或2所述的紫杉醇口服功能化脂质体，其特征在于所述肠粘膜粘附材料为壳聚糖-巯基乙酸或壳聚糖-N-乙酰基-半胱氨酸，上述物质中，壳聚糖分子量为1×10³～1×10⁷ Da，接枝的巯基乙酸或N-乙酰基-半胱氨酸中总巯基含量为50～500 μmol/g，其中游离巯基含量为30～300 μmol/g，二硫键含量为20～200 μmol/g。

4.按照权利要求1或2所述的紫杉醇口服功能化脂质体，其特征在于所述肠粘膜渗透兼抑制P-糖蛋白外排材料为普朗尼克F127、普朗尼克F68和水溶性维生素E中的一种或几种。

5.一种如权利要求1或2所述的载紫杉醇口服功能化脂质体的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：

1）肠粘膜粘附材料的合成

将壳聚糖溶于醋酸水溶液中，以1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺或/和羟基琥珀酰亚胺或/和羟基苯并三唑为活化剂，加入巯基乙酸或N-乙酰基-半胱氨酸，用氢氧化钠调节pH至4.0～5.0，室温下避光反应，反应液经透析、冷冻干燥，即得肠粘膜粘附材料壳聚糖-巯基乙酸或壳聚糖-N-乙酰基-半胱氨酸；

2）薄膜分散-超声法-静电复合法制备载紫杉醇口服功能化脂质体

将紫杉醇、磷脂、胆固醇和肠粘膜渗透兼抑制P-糖蛋白外排材料溶于有机溶剂中，在25～45℃条件下减压旋蒸除去有机溶剂，真空干燥、过夜，得聚合物薄膜，加入蒸馏水，在25～60℃下磁力搅拌，水化孵育，冰水浴超声处理，得到内嵌肠粘膜渗透兼抑制P-糖蛋白外排材料的脂质体；

将过程1）所得的肠粘膜粘附材料壳聚糖-巯基乙酸或壳聚糖-N-乙酰基-半胱氨酸加入到上述所得的内嵌肠粘膜渗透兼抑制P-糖蛋白外排材料的脂质体中，在25～40℃下磁力搅拌，水化孵育，即得。

6.按照权利要求5所述的载紫杉醇口服功能化脂质体的制备方法，其特征在于过程1）中，所述醋酸水溶液的质量百分比为0.5～3%。

7.按照权利要求6所述的载紫杉醇口服功能化脂质体的制备方法，其特征在于过程1）中，所述巯基乙酸或N-乙酰基-半胱氨酸与1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺的摩尔比为1：0.5～2；巯基乙酸或N-乙酰基-半胱氨酸与羟基琥珀酰亚胺NHS的摩尔比为1：0.5～1.5；巯基乙酸或N-乙酰基-半胱氨酸与羟基苯并三唑的摩尔比为1：0.5～1.5；巯基乙酸或N-乙酰基-半胱氨酸NAC与壳聚糖CS的摩尔比为1：0.5～3。

8.按照权利要求5所述的载紫杉醇口服功能化脂质体的制备方法，其特征在于过程1）中，所述反应液的透析过程为：将反应液置于透析袋中，先用2～10 mmol/L的盐酸溶液室温避光透析1～5次，每次8～24 h，然后用2～10 mmol/L的含0.1～2% 氯化钠的盐酸溶液透析1～5次，每次8～24 h；最后以0.5～3 mmol/L的盐酸溶液透析1～5次，每次8～24 h。

9.按照权利要求5所述的载紫杉醇口服功能化脂质体的制备方法，其特征在于过程1）中，所述室温下避光反应时间5～12 h，过程2）中，所述水化孵育时间0.5～2 h。

10.按照权利要求5所述的载紫杉醇口服功能化脂质体的制备方法，其特征在于过程2）中，所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的一种或多种组合，其用量为紫杉醇、磷脂、胆固醇和肠粘膜渗透兼抑制P-糖蛋白外排材料总用量的1～5倍。