[发明专利]一种普乐沙福杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种普乐沙福杂质的制备方法，属于药物合成领域，能够得到纯度可达到99.16%的产物，工艺设计简单，可操作性强，可实现工业化生产。本发明以1,4,8,11‑四氮杂环十四烷为原料，通过七步反应，实现普乐沙福杂质的合成，本发明制备得到的普乐沙福杂质，对普乐沙福进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种普乐沙福杂质的制备方法。

背景技术

普乐沙福(Plerixafor)是一种可以提升造血干细胞数量的药物，主要用于接受干细胞骨髓移植的多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤等成年肿瘤患者，状态为白色固体粉末，药用形式为注射液，化学名为1,1′-[1,4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1,4,8,11-四氮杂环十四烷，分子量是：502.80，结构式为：

随着时代的进步以及科技水平的提高，人们对药品的质量、安全性和效能有了更加充分的认识，其中药物杂质与药品的质量和安全性直接相关，各国药典也都对药物杂质的含量和种类做了严格的规定。普乐沙福合成过程中得到一种杂质，化学名称为：

1,8-bis(4-((1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-1-yl)methyl)benzyl)-1,4,8,11-tetraaz acyclotetradecane，分子量为1242.77，分子式为C₄₆H₉₆C_l12N₁₂，结构式如下：

该化合物为普乐沙福合成过程中一种常见的杂质，可以为原料药普乐沙福的质量控制提供对照样品，但是关于此化合物的研究国内外尚未见报道。

发明内容

本发明提供了一种普乐沙福杂质的制备方法，此方法操作过程方便可控、产率高。

为达到以上目的，本发明采用以下技术方案：

一种普乐沙福杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)取1,4,8,11-四氮杂环十四烷溶于极性非质子溶剂中，加入2～3当量的三乙胺和1.5～2当量对甲苯磺酰氯，在20～80℃下搅拌5～10小时，反应得化合物IV，结构式如下：

(3)取1,4,8,11-四氮杂环十四烷溶于甲醇中，加入0.5～1当量有机碱和2～3当量三氟乙酸乙酯，在0～50℃搅拌5～10小时，反应液旋干经色谱柱纯化得到化合物III，结构式如下：

(3)将所述化合物III溶于非质子溶液中，加1～5当量化合物V，反应加热至50～120℃，搅拌1小时，处理纯化得到化合物VI，结构式如下：

(4)将所述化合物IV和化合物VI溶于非质子溶剂中，加入2～3当量K₂CO₃，在50～120℃下反应5～10小时，处理纯化得到化合物VII，结构式如下：

(5)将所述化合物VII溶于甲醇中，冰浴下加入质子酸，加热至50～100℃并搅拌5～10小时，冰浴下用饱和碳酸氢钠调节pH为8～9，用二氯甲烷萃取旋干得到化合物VIII，结构式如下：

(6)将10～20当量萘和20～50当量金属钠室温下混合搅拌，将所述搅拌后的反应液加入到所述化合物VIII的非质子溶剂的溶液中，在-78℃反应5～10小时，萃取提纯得化合物IX，结构式如下：