[发明专利]一种多级膜控制的连续结晶方法

说明书

本发明提供了一种多级膜控制的连续结晶方法，属于结晶工程技术领域。待结晶溶液加入结晶釜中，开启搅拌和温控装置，同时开启冷却或溶析剂料液回路；系统稳定后，开启待结晶溶液回路，使待结晶溶液在多级膜组件中，分别进行结晶成核、结晶生长、和晶体熟化等，并循环稳定一段时间，而后将其输送至过滤装置和干燥装置中，得到最终的晶体产品。通过对待结晶溶液和冷却或溶析剂料液的流量和温度，以及对两液相的接触时间来系统调控晶核的产生和晶体的生长，从而得到理想的晶体产品。

技术领域

本发明属于结晶工程技术领域，涉及一种多级助控制的连续结晶方法，特别适用于对温度、浓度控制有着严格控制要求的结晶生产过程。

背景技术

结晶作为主要的化工分离和产品制备技术，是化工、医药、生命、国防等领域的关键共性技术，创造了巨大的经济效益和社会价值。结晶过程调控决定了产品性质和过程分离效率，是超高纯度、特定粒度、形貌晶体产品制备的关键。

一般来说，结晶过程主要包括三个阶段：(1)溶液(或熔体)达到过饱和状态(2)过饱和、介稳态体系中的晶体成核(3)晶体成核与生长的竞争。结晶过程的精准控制以精确调控体系过饱和程度为前提，以准确判定晶体成核为保证，以高效调控晶体成核和生长竞争关系为实现途径。

然而，对于结晶体系过饱和度的调控，目前主要通过单一的温度调控(如冷却、熔融结晶等)或浓度调控(溶析、沉淀结晶等)实现，调控界面小，不可避免地存在传质速率差异导致的微观混合效率低、局部过饱和度不均匀、不可控爆发成核等现象，严重制约结晶过程调控精度。所以，需要开发新型的控制技术，提高结晶过程的可控性和可调变性。

例如，冷却结晶是一种典型的依靠降低溶液温度，产生过饱和度进而析出晶体的结晶技术。为了缩短结晶周期、防止爆发成核、有效控制晶体的生长，获得粒度较均匀的晶体产品，通常向溶液中加入适当数量及适当粒度的晶种，使其溶质只在晶种表面上生长。通过选择适当的搅拌，使晶种不发生聚结又能较均匀的悬浮在整个溶液中，并尽量避免二次成核现象。在整个结晶过程中，必须精确的控制溶液的温度和浓度。一般说来，理想的晶种应当是在同一沉淀系统中得到的结构、成分较为完整的相同晶体，应当具有较高的纯度。然而，晶种的加入量、粒度、时机选择以及预处理等对最终产品质量均有一定的影响，造成产品质量波动。目前的结晶生产中，根据经验投放晶种，对投放晶种温度、晶种量和晶种粒度缺乏理论和实验依据。

在中国专利CN1736970A和CN102070625A中提到了通过投放晶种获得符合要求的晶体产品，但为获得符合要求的晶体产品，控制条件中对投放晶种的时间以及对晶种的质量和粒度都有严格要求，一旦操作条件有偏差，对晶体产品质量会造成波动。因此使用该方法生产不同粒度的不同晶体很有局限性，扩大生产也较困难。

溶析结晶是一种通过向溶液中加入溶析剂使得溶质在原溶剂中的溶解度下降，从而产生过饱和度，令溶质结晶析出的技术。加入的溶析剂可为气体或者液体。在溶析结晶过程中，滴加溶析剂会造成加入点的过饱和度较高，将瞬间产生大量晶核并且团聚，这种条件下产生的晶核往往容易包藏母液，进而影响结晶产品的质量。目前的工业过程中，主要有滴加搅拌式和新型喷射式两种溶析剂加入方式。滴加搅拌式中，溶析剂液滴的扩散速率有限，滴加点的过饱和水平比其他地方要高很多，会造成爆发成核，同时产生大量包藏母液的初级晶核，造成产品尺寸不均匀，粒度分布过宽，产品质量下降；新型喷射式虽然在一定程度上改善了混合不均匀的缺陷，但是形成的晶体结构缺陷较多；湍动强度比较高时会造成晶体成核多且生长速率小。

在中国专利CN021152070.4、200610165255.9、201210594123.3和201310694016.2中均提到了用溶析结晶制备药物及生物大分子晶体可以获得符合要求的晶体产品。但是专利中提到的溶析结晶都是滴加搅拌式的生产过程，对操作条件的控制性较差，生产扩大化较困难，生产晶体的种类也很有局限性。并且专利中对溶析结晶进行的优化，更多是在结晶溶液的前处理上做了改进，对于溶析结晶这一主要的生产环节并没有改进，因而晶体产品质量的提高很有限。