[发明专利]对叶大戟果实中的大环二萜类化合物及制备方法和多药耐药逆转用途

说明书

本发明涉及一种对叶大戟果实中的大环二萜类化合物及制备方法和多药耐药逆转用途。所述从对叶大戟(Euphorbia sororia A.Schrenk)的果实中分离得到三个新的大环二萜类化合物，并对这些新的大环二萜类化合物进行了多药耐药逆转活性测定，结果表明：所述化合物(Ⅰ)‑(Ⅲ)大环二萜类化合物均具有不同程度的多药耐药逆转活性，与抗肿瘤药物组合使用可不同程度地逆转耐药细胞对抗肿瘤药物的耐药性，可用于制备多药耐药逆转药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及三个新的大环二萜类化合物及其在制备多药耐药逆转药物或与抗肿瘤药物组合药物中的用途。

背景技术

对叶大戟(Euphorbia sororia A.Schrenk)是大戟科(Euphorbiaceae)大戟属(Euphorbia)一年生草本植物，原产于中亚，现主要分布于中亚与新疆和田等地。目前从对叶大戟中分离得到了共57个化合物，包括黄酮及其苷、甾醇、香豆素、大环二萜、三萜、嘧啶、腺苷、神经鞘脂、鞣花酸等。目前从对叶大戟中分离得到的大环二萜类化合物共有17个，均为假白榄烷型大环二萜，其中一些化合物具有一定的肿瘤多药耐药逆转活性。

大环二萜类化合物，即分子中含有六元以上环状结构的二萜类化合物，骨架结构丰富多变，生物活性多种多样，以假白榄烷(Jatrophane)二萜的数量最多，假白榄烷二萜的结构特点是骨架由一个五元环和一个十二元环稠合而成，即5/12环系。经本课题组前期研究发现，假白榄烷二萜通常是高氧化态并普遍具有分子量700以上的较大分子结构，2013年本课题组申请专利“对叶大戟果实中的大环二萜类化合物及其制备方法和用途”中的六个化合物分别与本次研究中的三个新型假白榄烷型大环二萜的骨架上2、3、5、7、8、9、14、15位碳的取代基完全不同，包括乙酰氧基、丙酰氧基、苯甲酰氧基、异丁酰氧基等，这些取代基在骨架上的位置不同，数目不同，构型不同，使得化合物空间位阻发生特别变化，使得这些化合物结构完全不同，而这类化合物的丰富多变性，对生物活性有较大影响。文献调研发现，部分假白榄烷型二萜因其骨架碳上确定的取代基呈现出较强的多药耐药逆转活性，因此不能通过现有活性研究结果推测新化合物的生物活性。

肿瘤多药耐药(multidrug resistance，MDR)，即一种药物作用于肿瘤使之产生耐药性后，该肿瘤对从未接触、结构无关、靶点不同、机制各异的多种抗肿瘤药也具有交叉耐药性的现象。MDR有多种形成机制，其中最主要的机制之一是ABC家族转运蛋白(目前研究最广泛、最深入的为ABCB1基因编码的P-糖蛋白，P-gp)的过表达，导致药物外排增加，形成耐药性。2013年本课题组申请的专利“对叶大戟果实中的大环二萜类化合物及其制备方法和用途”中进行了“抗耐药逆转活性”测定，该活性旨在考察肿瘤耐药细胞对专利中所指化合物的耐药指数，用于评价耐药性，而本研究在前期基础上检测了新化合物的“耐药逆转活性”，旨在考察新化合物与传统抗肿瘤药物联用后，能否通过竞争性结合耐药细胞膜上的转运蛋白，充当其底物，达到逆转耐药细胞耐药性的目的，使得传统抗肿瘤药物能够在细胞内发挥杀伤肿瘤细胞的作用，用于评价新化合物的有效性。

发现有生物活性的先导化合物,是创新药物研究的前提,也是影响创新药物周期的决定性因素。先导化合物的来源有多种途径,从天然产物中寻找有活性的化合物作先导物创制新药是世界药学工作者公认的有效途径之一。本研究旨在对对叶大戟中的大环二萜类成分进行进一步的挖掘研究，以期发现结构新颖且多药耐药逆转活性突出的大环二萜类化合物，为以天然产物丰富的分子结构为基础，构建以天然产物为模板的化合物库，为高通量药物筛选提供大量含有丰富结构多样性的化合物。以化合物库所提供的大量的构效关系信息为基础，研究人员可以对药物的药理活性和药代动力学性质进行研究，对结构进行修饰或优化，提供简便有效的合成方法，从而得到药物先导化合物甚至药物本身，进而为肿瘤多药耐药逆转药物的开发提供参考。

发明内容