[发明专利]快速降解的药物控释可注射型骨水泥的制备方法及其产品和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物医用材料技术领域的方法，具体是一种快速降解的药物控释可注射型骨水泥的制备方法及其产品和应用，一种以调控骨水泥固相粉末中磷酸钙、硫酸钙的比例为手段，载入药物粉末后利用两者固化产物孔隙率和降解性的差异，得到具备药物控释能力和合适降解性能的可注射型骨水泥的制备方法。

背景技术

磷酸钙类骨水泥以其良好的生物相容性、骨传导性、骨诱导性和生物可降解性[Apelt D, Biomaterials, 2004]，作为临床骨修复替代材料受到了很大的关注。但由于磷酸钙骨水泥降解速度较慢，临床上常常遇到材料降解速度与新骨生长速度不匹配的问题，延长了修复部位的自愈时间。硫酸钙类骨水泥也是一种可降解人工骨修复材料，具备良好的生物相容性和骨传导性，其固化产物较磷酸钙类骨水泥相比体内降解速度较快，与磷酸钙骨水泥复合使用时，可使材料的生物降解能力具有一定可控性，使材料的降解速度与新骨生长速度相匹配，更利于临床应用。

在磷酸钙类骨水泥中负载药物，是其改性中的一个重要研究方向。磷酸钙类骨水泥由于其制备过程有利于药物在载体材料中分散，且无需加热，便于保持药物的稳定性，被证明是一种优秀的骨科药物载体[Ginebra M P, Journal of Controlled Release, 2006]。由于临床治疗的需要，不同的药物对其释放速率和释放周期都有一定的要求，例如用于抗手术感染的广谱抗菌类药物，需要短期释放以提高药物浓度以达到抗菌效果；而对于如BMP-2促骨生长因子类药物，较长的释放周期更利于长时间促进骨组织再生。因此，材料的药物控释能力对于提高临床治疗效果、扩大临床应用范围发挥了关键作用。

基于以上背景，本发明提供了一种具有良好可注射性的硫磷复合骨水泥的制备方法，同时该配方具有快速降解能力以及药物控释能力，满足临床应用的需求。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种快速降解的药物控释可注射型骨水泥的制备方法及其产品和应用。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

通过固相反应法制备α-磷酸三钙（α-TCP），使其分散于明胶溶液，冷冻干燥，制备明胶改性的α-TCP粉末；高压水热法制备α-半水硫酸钙（α-CSH），与透明质酸纳混合后固相球磨，制备改性α-CSH粉末。将药物粉末与上述两种改性粉末按比例混合，制备得到硫磷复合骨水泥固相粉末，与固化液生理盐水调和后，即可得到注射性良好、具备药物缓释能力的硫磷复合骨水泥。通过调控改性α-TCP与改性α-CSH的比例，可以达到药物控释以及降解能力可控的目的。

一种快速降解的药物控释可注射型骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）采用固相反应法制备α-TCP，按1g/2mL的比例加入质量分数为0.05-0.5%的明胶水溶液，使α-TCP粉末负载明胶质量分数为0.1-1%，冷冻干燥制备得到明胶改性的α-TCP粉末；

（2）采用高压水热法制备α-CSH，按质量比1000：1-1000：5加入透明质酸钠粉末混合均匀，制备得到透明质酸钠改性的α-CSH粉末；

（3）将上述两种改性粉末按α-TCP：α-CSH为质量比9：1-5：5进行混合，与混合粉末按质量比0.01-5%负载药物，通过调控α-TCP和α-CSH的比例，可以调节骨水泥的药物缓释能力和生物可降解性能，与固化液调和后，即可得到具备药物控释能力和快速降解能力的可注射型骨水泥；一个月内其体外降解率可达20%以上。

步骤（1）所述的固相反应法为将原料磷酸氢钙与碳酸钙按摩尔比2:1在乙醇介质下400rpm湿法球磨2-4h，干燥后在1250-1400℃煅烧2-4h并急速冷却至室温，以无水乙醇为球磨介质450rpm进行球磨2-4h，置于60℃烘箱干燥。

步骤（2）所述的高压水热法为将二水硫酸钙、硫酸镁、柠檬酸钠按质量比100：6：0.45加入高压反应釜内，加入3倍质量的蒸馏水，加热至130℃反应6h，反应结束后立即开阀放气，产物热过滤后至于130℃烘箱中干燥。

步骤（2）所述的透明质酸钠质量分数为100万以上，混合方式为110rpm低速固相球磨2-4h。

步骤（3）所述的药物为万古霉素、妥布霉素、BMP-2，药物与混合粉末的混合方式为110rpm低速固相球磨2-4h。