[发明专利]一种高纯度盐酸厄洛替尼的制备方法

说明书

本发明属于医药合成领域，提供了一种制备高纯度的盐酸厄洛替尼的方法，以6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉‑4‑酮为原料，经过氯化，得到4‑氯‑6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉(化合物I)，对化合物I进行精制，精制后的化合物I与3‑氨基苯乙炔反应，得到高纯度盐酸厄洛替尼，HPLC纯度99.85％以上，杂质1和杂质2小于0.06％，适合工业化大生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度盐酸厄洛替尼的制备方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼，英文名：Erlotinib Hydrochloride，化学名：N-(3-乙炔基苯基)-6,7- 二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐，结构式如下所示：

盐酸厄洛替尼是美国OSI制药公司(OSI Pharmaccuticals)开发的4-氨苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，适用于胰腺癌和转移性非小细胞肺癌，美国FDA于2004年11月18日首次批准上市。其作用机制为在细胞内与底物于小分子络氨酸激酶表皮生长因子受体亚型(EGFR-TK)竞争，抑制EGFR-TK磷酸化，阻断肿瘤细胞信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长，诱导其死亡。

盐酸厄洛替尼的合成路线主要是美国Pfizer Inc.N.Y.的Schnur，Rodney.C.等的报道 (US5747498)，其合成路线如下：

该路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后消化，还原硝基为氨基，环化，氯代，最后和间氨基苯乙炔反应得到盐酸厄洛替尼。

中国专利CN104672151 A公开了一种厄洛替尼盐酸盐的精制方法，采用11倍以上的 DMF精制盐酸厄洛替尼，大量DMF的使用不仅污染环境，而且还使得3-氨基苯乙炔利用率下降。

发明内容

现有技术在氯化过程中，不可避免的会对两个侧链产生破坏，合成盐酸厄洛替尼过程中会生成杂质1和杂质2，一对同分异构体，两个杂质与盐酸厄洛替尼结构相近，而且都是盐酸盐的形式，若对盐酸厄洛替尼精制，则溶剂用量大。

根据杂质结构分析，杂质3和杂质4存在于化合物Ⅰ中，杂质1和杂质2又是化合物Ⅰ中杂质3和杂质4与3-氨基苯乙炔反应得到。因此，要想减少杂质1和杂质2的生成，需要控制化合物Ⅰ的中杂质3和杂质4的含量。发明人考虑可以在化合物Ⅰ和3-氨基苯乙炔反应之前，将化合物Ⅰ进行精制之后再进行反应。

为解决现有技术存在的不足，本发明提供了一种盐酸厄洛替尼的高纯度制备方法，当用高纯度的化合物I合成盐酸厄洛替尼时，无需再精制处理就能得到纯度大于99.8％的产品。其中，原料6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮可以从市场购得，纯度大于99.0％。

本发明的技术方案具体如下：

6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮与氯代试剂反应得化合物I，收率90％以上，化合物 I经过溶剂精制，得到纯度高的化合物I，纯度99.7％，精制收率95％以上。高纯度的化合物I与3-氨基苯乙炔在溶剂中反应得到盐酸厄洛替尼，无需精制，纯度能到99.85％以上，杂质1和杂质2小于0.06％。

反应路线如下：

本发明一种高纯度制备盐酸厄罗替尼的制备方法包括如下步骤：

(1)将6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮加入二氯甲烷、DMF，室温搅拌下，滴加氯化试剂，滴加完毕后，加热回流反应6～9h，TLC确定反应结束后，降温，将反应液倒入冷水中，分相，收集有机相，水相用二氯甲烷再萃取两次，取有机相，合并上述有机相，洗涤有机相、无水硫酸镁干燥，减压浓缩至无液体流出，得到淡黄色或类白色固体即为化合物 I；