[发明专利]一种具有光和pH双重响应性的两嵌段共聚物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种具有光和pH双重响应性的两嵌段共聚物及其制备方法。本发明利用聚乙二醇单甲醚依次与丁二酸酐、2‑硝基‑1,3苄二醇、2‑溴异丁酰溴反应制备含有邻硝基苄酯基团的ATRP大分子引发剂，然后引发烷基叔胺基丙烯酸酯类单体聚合得到聚乙二醇‑邻硝基苄酯‑聚烷基叔胺基丙烯酸酯两嵌段共聚物。邻硝基苄酯基团位于共聚物两嵌段之间，能吸收紫外光而断裂；而烷基叔胺基团具有pH响应性，因此嵌段共聚物同时具有光和pH响应性。该两嵌段共聚物在中性条件下可以组装成胶束，胶束在弱酸条件下会发生解离。该两嵌段共聚物在药物控释、基因转染领域中具有潜在的应用。

技术领域

本发明涉及了一种具有光和pH双重响应性的两嵌段共聚物及其制备方法，属于有机高分子领域。

背景技术

将药物靶向输送到肿瘤部位，实现药物靶向及可控释放以减少药物对正常组织的伤害，是目前治疗肿瘤所面临的重要问题。由于肿瘤组织所存在的EPR效应，采用纳米粒子负载药物可以实现药物的靶向运输。大分子自组装是指双亲性共聚物在亲疏水作用的诱导下自发规则组装体的过程，是构造纳米粒子的清洁途径。这种纳米粒子具有疏水的核，可以负载疏水的药物。而且聚合物结构本身具有很大的设计性，在聚合物主链上引入刺激响应性基元，从而构建刺激响应性聚合物纳米粒子。这种载体能够响应外部刺激或人体内部微环境的变化而实现药物的可控释放，是实现药物负载的理想载体(Chemical SocietyReviews,2016,45(5): 1457-1501)。

在聚合物疏水基元上引入可质子化的胺基基团可以构建pH敏感的纳米粒子，这中纳米粒子不仅能响应生物体内pH值的变化而使纳米粒子解离，还可以增强细胞对纳米粒子的摄取能力，提高基因转染效率，促进细胞质子海绵效应等优点(Journal of ControlledRelease, 2013,172(3):962-974)。但是由于纳米粒子本身核正电的原因，易被生理环境中荷负电的蛋白所粘附。因此需要在载体表面引入电中性的聚乙二醇壳以提高载体的生物抗污性，延长载体在体内的循环时间，但这种方法也会较低细胞对载体的摄取(Journal ofMaterials Chemistry B, 2015,3(8):1507-1517)。故此，针对以上问题，本发明提供了一种光和pH双重响应的嵌段聚合物的制备方法。该嵌段共聚物由电中性的聚乙二醇和含有叔胺基团的聚丙烯酸酯类嵌段构成，嵌段共聚物两嵌段通过具有光响应断裂的邻硝基苄酯键连接。这种共聚物能在中性条件下能自组装形成胶束。胶束在紫外光照射下会脱去表面的PEG壳，易于细胞吸收，疏水的核在肿瘤组织的弱酸性条件下解离，使得药物的释放，在药物传递、基因转染领域具有潜在应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有光和pH双重响应的双亲性嵌段共聚物的制备方法。本发明利用聚乙二醇单甲醚依次与丁二酸酐、2-硝基-1,3苄二醇、2-溴异丁酰溴反应制备含有邻硝基苄酯基团的ATRP大分子引发剂，然后引发烷基叔胺基丙烯酸酯类单体聚合得到聚乙二醇-邻硝基苄酯-聚烷基叔胺基丙烯酸酯两嵌段共聚物。邻硝基苄酯基团位于共聚物两嵌段之间，能吸收紫外光而断裂；而烷基叔胺基团具有pH响应性，因此嵌段共聚物同时具有光和 pH响应性。

本发明的技术方案如下：

一种具有光和pH双重刺激响应性的共聚物，其制备方法包括如下步骤：

步骤a)端羧基聚乙二醇的制备：以二氯甲烷为溶剂，2当量的三乙胺为缚酸剂，1当量的聚乙二醇单甲醚与2当量的丁二酸酐于室温下反应24h，反应结束后对反应液进行旋蒸浓缩，并在乙醚中沉淀三次，真空干燥，得到端羧基聚乙二醇；

步骤b)邻硝基苄酯端基改性聚乙二醇：以二氯甲烷与四氢呋喃的混合溶液作为反应溶剂，5当量的N,N-二环己基亚胺为脱水剂，1当量的4-二甲氨基吡啶作催化剂，将1当量的端羧基聚乙二醇与3当量的2-硝基-1,3苄二醇在室温下进行反应24h，反应结束后对反应液旋蒸进行浓缩，并在乙醚中沉淀三次，真空干燥，得到邻硝基苄酯端基改性聚乙二醇；