[发明专利]一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β-咔啉化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β‑咔啉化合物的制备方法，其中，该制备方法包括：在醋酸钯、氧化银以及碱存在下，将1‑吡啶‑6‑甲氧基‑β‑咔啉与取代苄溴进行接触反应得到1‑吡啶‑6‑甲氧基‑9‑(取代苄基)‑β‑咔啉。本发明提供的β‑咔啉化合物的制备方法，条件温和，目标产物收率高，特别适合大量β‑咔啉化合物的生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β-咔啉化合物的制备方法。

背景技术

β-咔啉类生物碱化合物是天然植物中分离出来的一种活性成分，由于其具有广谱的药理学活性而备受关注，药理活性如抗焦虑、抗抑郁、抗痉挛、抗肿瘤、抗疟疾、抗寄生虫、抗艾滋病等。

研究表明，结构修饰的β-咔啉类化合物具有明显的构效关系，本领域技术人员对结构的修饰也进行了广泛的研究。目前β-咔啉类化合物的获得除了天然产物的分离提纯，主要是通过有机合成方法获得。

由于β-咔啉类化合物结构差异、不同位置修饰、不同基团的修饰等，对应的药理活性也存在较大的差异，已有文献报道了1-吡啶-6-甲氧基-9-(2,3,4,5-四氟苄基)β-咔啉(CN106995440A)、1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲基苄)β-咔啉(CN107163041A)、1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄)β-咔啉(CN107141285A)等，上述化合物都表现出了良好的抗肾纤维化、抗慢性肾病活性，可用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药。

由于β-咔啉类化合物结构较为复杂，上述现有技术中β-咔啉类化合物制备方法并不理想，例如对于CN106995440A、CN107163041A、CN107141285A，相应的产物1-吡啶-6-甲氧基-9-(2,3,4,5-四氟苄基)β-咔啉、1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲基苄)β-咔啉、1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄)β-咔啉等普遍存在收率不高的问题，并且由于使用NaH，反应条件也十分苛刻，例如严格的无水处理环境，同时也给后处理增加了困难。使得该方法在工业化生产方面受到限制。

为解决这一难题，很多研究人员都在试图开发收率更高、条件更加温和的β-咔啉类化合物制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种β-咔啉类化合物的制备方法，该方法条件温和、目标产物收率高，特别适合工业化规模生产。

本发明的发明人在研究中发现，以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为起始化合物，在醋酸钯、氧化银以及碱存在下与取代苄溴进行反应高收率的1-吡啶-6-甲氧基-9-(取代苄基)-β-咔啉，收率明显提高，并且避免了现有方法使用NaH条件苛刻，不宜扩大化生产。

为了实现上述目的，本发明提供一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β-咔啉化合物的制备方法，其中，该制备方法包括：在醋酸钯、氧化银以及碱存在下，将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉与取代苄溴进行接触反应得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(取代苄基)-β-咔啉。

根据本发明，优选地，1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉与取代苄溴、碱、醋酸钯、氧化银的摩尔比为1：1～2：2～4：0.1～0.3：0.2～0.5。

根据本发明，优选地，1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉与取代苄溴、碱、醋酸钯、氧化银的摩尔比为1：1.1～1.4：3～4：0.1～0.2：0.3～0.4。

根据本发明，优选地，所述接触反应的反应温度为40～70℃，优选为45～55℃，反应的溶剂为乙腈。在本发明中，反应中所用溶剂的量并没有特别的限定，可以根据实际试验确定，例如每1g投料量加入1～10ml溶剂。