[发明专利]一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β-咔啉化合物的制备工艺及其应用

说明书

本发明公开了一种β‑咔啉化合物的制备工艺以及该制备工艺制备的β‑咔啉化合物在制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药中的应用，其中，制备工艺包括以下步骤：1)将1‑吡啶‑6‑甲氧基‑β‑咔啉、取代溴苯和对甲苯磺酸混合溶于有机溶剂中，加热搅拌得混合物A；2)将混合物A与多聚甲醛接触反应得到1‑吡啶‑6‑甲氧基‑9‑(取代苄基)‑β‑咔啉。本发明提供的β‑咔啉化合物的制备工艺，一锅法直接合成N‑苄基β‑咔啉化合物，反应条件温和，产物收率良好，为目标化合物提供了新的制备途径，并且生产成本有效降低，原料更加稳定且来源广泛，更加适合大规模生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β-咔啉化合物的制备工艺及其该化合物的应用。

背景技术

β-咔啉类生物碱化合物是天然植物中分离出来的一种活性成分，由于其具有广谱的药理学活性而备受关注，药理活性如抗焦虑、抗抑郁、抗痉挛、以及抗肿瘤、抗疟疾、抗寄生虫、抗艾滋病等。

研究表明，结构修饰的β-咔啉类化合物具有明显的构效关系，本领域技术人员对结构的修饰也进行了广泛的研究。目前β-咔啉类化合物的获得除了天然产物的分离提纯，主要是通过有机合成方法获得。

由于β-咔啉类化合物结构差异、不同位置修饰、不同基团的修饰等，对应的药理活性也存在较大的差异，已有文献报道了1-吡啶-6-甲氧基-9-(2,3,4,5-四氟苄基)β-咔啉(CN106995440A)、1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲基苄)β-咔啉(CN107163041A)、1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄)β-咔啉(CN107141285A)等，上述化合物都表现出了良好的抗肾纤维化、抗慢性肾病活性，可用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药。

由于β-咔啉类化合物结构较为复杂，上述现有技术中β-咔啉类化合物制备方法并不理想，例如对于CN106995440A、CN107163041A、CN107141285A，相应的产物1-吡啶-6-甲氧基-9-(2,3,4,5-四氟苄基)β-咔啉、1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲基苄)β-咔啉、1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄)β-咔啉等普遍存在收率不高的问题，由于使用NaH，反应条件也十分苛刻，例如严格的无水处理环境等。使得该方法在工业化生产方面受到限制。

为解决这一难题，很多研究人员都在试图开发收率更高、条件更加温和的β-咔啉类化合物制备方法。

发明内容

鉴于现有技术中还存在上述缺陷，本发明提供一种新的β-咔啉类化合物的制备工艺，该方法条件温和并且产品收率也较高，为N-苄基β-咔啉化合物提供了新的合成途径。

本发明的发明人在研究中发现，在对甲苯磺酸催化下，1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉可以与取代溴苯以及多聚甲醛直接反应得到碳链增长的N-苄基β-咔啉化合物，反应条件温和，使用取代溴苯原料来源更广、生产成本降低并且稳定性也明显高于苄溴化合物，特别适合工业化，扩大化生产。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案实现：

一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β-咔啉化合物的制备工艺，其中，该制备工艺包括以下步骤：

1)将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉、取代溴苯和对甲苯磺酸混合溶于有机溶剂中，加热搅拌得混合物A；

2)将混合物A与多聚甲醛接触反应得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(取代苄基)-β-咔啉。

在本发明中，优选情况下，该制备工艺更具体地包括：

1)将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉、取代溴苯和对甲苯磺酸混合溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加热至60～80℃搅拌0.5～1小时得混合物A；