[发明专利]一种(±)-α-氟代-γ-氨基酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种(±)‑α‑氟代‑γ‑氨基酸的合成方法，该方法由3‑苯基‑1‑丙胺或3‑苯基‑1‑丙胺衍生物依次通过保护胺基、苄位自由基氟代、苯环氧化和去保护基四步反应合成，该方法避免了高危险性氟试剂DAST的使用，具有操作简单、反应快速和产率高等特点。

技术领域

本发明涉及一种氟代氨基酸的合成方法，特别涉及一种采用3-苯基-1-丙胺衍生物原料，依次经过保护氨基反应、自由基氟代反应、苯环氧化反应和脱保护基反应，高效快速合成(±)-α-氟代-γ-氨基酸的方法，属于多肽类合成子和药物中间体合成技术领域。

背景技术

早在1965年，Buchanan,R.L.；Pattison,F.L.M等人在《Canadian Journal ofChemistry》杂志上报道了一种合成α-氟代-γ-氨基酸的方法。该方法的关键步骤是利用三元氮杂环中间体与2-氟丙二酸二乙酯的亲核加成反应，然后在浓酸下水解酰胺键和酯基，得到目标产物，合成路线如下：

但是该方法用到了高毒性的氟试剂2-氟代丙二酸二乙酯，并且后两步反应耗时长，产率低。直至2009年，Michelle E.Farkas,Benjamin C.Li,Christian Dose,PeterB.Dervan等人在杂志《Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters》中报道了另外一种α-氟代-γ-氨基酸的合成方法，其方法是用(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸为原料，用邻苯二甲酸酐保护胺基，酸性条件下甲酯化保护羧基，然后用高毒的氟试剂DAST将羟基取代为氟，然后酸性条件下脱去邻苯二甲酰基和水解酯基。合成路线如下：

但是该方法同样用到了高毒性易燃的氟试剂DAST，并且产率较低。

发明内容

针对现有技术中报道的两种主要的在羧基α位引入氟原子合成氟代氨基酸的方法存在的缺陷，如采用高毒易燃的DAST，且氟代氨基酸低收率；本发明的技术方案的目的是在于提供一种以3-苯基-1-丙胺衍生物为原料，依次通过保护氨基、自由基取代氟、氧化苯环生成羧基及脱保护基的步骤来合成(±)-α-氟代-γ-氨基酸，该方法避免了DAST试剂的使用，且大大提高了氟代氨基酸的收率，原料成本低，步骤简单，有利于实现大规模生产。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种(±)-α-氟代-γ-氨基酸的合成方法，该方法以3-苯基-1-丙胺或3-苯基-1-丙胺衍生物原料，依次经过保护胺基反应、自由基氟代反应、苯环氧化反应和脱保护基反应，即得(±)-α-氟代-γ-氨基酸。

优选的方案，所述3-苯基-1-丙胺或3-苯基-1-丙胺衍生物具有式1结构：

其中，R₁为氢、烷基、烷氧基、卤素取代基、硝基、氨基或羟基。

优选的方案，包括以下步骤：1)3-苯基-1-丙胺或3-苯基-1-丙胺衍生物与邻苯二甲酸酐进行酰胺化反应，得到式2中间体；2)式2中间体与selectfluor氟试剂在占吨酮光催化剂作用下进行自由基氟代反应，得到式3中间体；3)式3中间体与高碘酸钠在三氯化钌催化剂作用下进行苯环氧化反应，得到式4中间体；4)式4中间体与水合肼进行酰肼化反应，即得目标产物；

其中，R₁为氢、烷基、烷氧基、卤素取代基、硝基、氨基或羟基。

较优选的方案，步骤1)中，3-苯基-1-丙胺或3-苯基-1-丙胺衍生物与邻苯二甲酸酐溶于氯仿溶剂中，在60～100℃下回流3～5h。

较优选的方案，步骤2)中，式2中间体与selectfluor氟试剂及占吨酮光催化剂溶于乙腈溶剂中，在黑光灯照射下进行反应18～30h。