[发明专利]一种1‑(2‑氯乙基)‑4‑哌啶甲酸酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种1-(2-氯乙基) -4-哌啶-甲酸酯的合成方法。

背景技术

芜地溴铵（Umeclidinium bromide）是一种长效毒蕈胆碱受体拮抗剂（LAMA），me-better类新化学实体，可用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。

2013年12月，美国药品食品监督局（FDA）批准葛兰素史克的Anoro Ellipta（芜地溴铵和维兰特罗的混合吸入粉剂）作为慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者有气流受限的人的日常长期维持治疗用药，包括慢性支气管炎和肺气肿，但不适用于急性支气管痉挛（acute bronchospasm）的缓解或哮喘（asthma）的治疗。汤姆森路透分析师平均估计，Anoro Ellipta在2018年的销售额将超过20亿美元。2014年4月，芜地溴铵（Incruse®）还作为一个单独的药物获得了加拿大、美国和欧盟的批准，10月在其首要市场英国上市。芜地溴铵在英国是作为缓解COPD成年患者症状、维持治疗的单一药物。

1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸乙酯做为芜地溴铵的重要中间体，具有广阔的市场需求。

目前这一重要中间体主要有以下几条合成路线。

合成路线一：

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该路线为原研公司葛兰素史克化合物专利路线(WO 2005/104745)，该路线使用4-哌啶甲酸乙酯为原料，无水碳酸钾作为缚酸剂，与1-溴-2-氯乙烷反应制备1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯。该工艺缺陷明显，使用1-溴2-氯乙烷，再碳基α位容易产生副反应，收率偏低。使用无水碳酸钾做碱，体系为固液反应非均相。

合成路线二：

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该路线同为原研公司葛兰素史克持有的工艺专利，为避免副反应，使用Boc基团对哌啶环上的氨基进行保护，之后使用LiHMDS做碱，与1-溴-2-氯乙烷反应制备4-(2-氯乙基)-N-boc-4-哌啶甲酸乙酯，之后通过4M盐酸溶液脱去保护基合成1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯类似物中间体，然后使用碳酸钾作缚酸剂制备1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯。该工艺没有放大生产的价值，收率低，而且操作繁琐。

合成路线三：

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该路线同样使用4-哌啶甲酸乙酯为原料，无水碳酸钾作为缚酸剂，与2-溴乙醇反应制备1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯，以二氯亚砜作为氯代试剂制备1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯。与路线一相比较，使用1-溴-2-氯乙烷只能得到38.6%的收率，而使用溴乙醇和碳酸钾作为试剂可以得到约80%的转化率。

合成路线四：

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与路线三相比较，使用2-氯乙醇替换了2-溴乙醇，降低副反应发生的可能性，将无水碳酸钾更换为DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯)，将原来的固液反应变成均相反应，获得更快的反应速度和转化效率。但反应副产物仍然较高。

综上所述，合成1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸酯这一芜地溴铵重要中间体主要以4-哌啶甲酸乙酯为原料，使用的1-溴-2-氯乙烷、2-溴乙醇、2-氯乙醇等存在反应活性低，转化率低或者反应副产物多等缺点，并且均为卤代物毒性较大，对环境不友好，对于大规模生产容易对环境产生破坏。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，为改善1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸酯合成中反应活性低，转化率低，反应副产物多，卤代物毒性较大对环境不友好等缺点，本发明提供一种环氧开环、氯代两步“一锅法”的反应路线。

本发明是通过以下技术方案进行实现的：

一种1-(2-氯乙基) -4-哌啶甲酸酯的合成方法，包括以下步骤，

S1、化合物Ⅰ和环氧乙烷在碱存在下开环生成中间体Ⅱ；

S2、中间体Ⅱ和二氯亚砜进行氯代反应，生成1-(2-氯乙基) -4-哌啶-甲酸酯；

其中，化合物Ⅰ为：

，

化合物Ⅱ为

，

R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基；

合成路线如下：

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