[发明专利]一种吉非替尼的制备方法

说明书

本发明涉及有机化学和医药技术领域，特别是涉及一种吉非替尼的制备方法。本发明提供一种吉非替尼的制备方法，由式I化合物制备获得，所述式I化合物的制备方法包括如下步骤：硝化反应、氧化反应、选择性脱甲基反应、还原反应、环合反应、酚羟基乙酰化反应。本发明所提供的制备方法能够同时降低成本、易于进行精制纯化、易于制备和控制各相关杂质，整体的制备工艺路线被大大优化，适用于工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及有机化学和医药技术领域，特别是涉及一种吉非替尼的制备方法。

背景技术

吉非替尼(Gefitinib，伊瑞可，易瑞沙)是阿斯利康公司研制的一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂(属小分子化合物)，2002年在日本上市，用于治疗晚期非小细胞肺癌，2005年以商品名易瑞沙在中国上市，用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞癌。对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。吉非替尼(CAS号：184475-35-2,分子式：C₂₂H₂₄ClFN₄O₃，分子量：446.90)具有如下所示的结构，化学名称为：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺。

目前关于吉非替尼的制备研究较多，主要有以下几种制备吉非替尼的方法：

Gibson(Zeneca limited)报道的吉非替尼中间体合成方法(US5770599)，其合成路线如下：

该路线以6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)酮为原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基得到6-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮，然后在酚羟基上乙酰化后得关键中间体3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯，再经氯代、苯胺化、脱乙酰化、吗啉环侧链醚化得到目标产物吉非替尼。这种方法中，采用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基不仅收率低，而且要使用大量不易回收的甲磺酸和L-蛋氨酸，对环境污染大，路线总收率也低，限制了其工业化生产。6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)酮不是通用的化工原料，CN1150948报道了其需要4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸经酯化、还原、环合三步反应制备。

Gilday(AstraZeneca Pharmaceuticals)在专利WO2004024703报道了另一条路线制备吉非替尼的合成路线，如下表述：

该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，先将醛基转化为氰基，再经醚化、硝化、还原、水解、环化和氯代、芳香胺取代，共八步反应制备得到吉非替尼，虽然克服了使用大量甲磺酸和L-蛋氨酸脱甲基的缺点，但是起始原料3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的价格昂贵，是3,4-二甲氧基苯甲醛的20多倍，并且某些步骤的收率很低，导致生产成本相对较高。

中国专利CN1733738报道了以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料合成吉非替尼，路线如下：

该路线以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料，经硝化、脱甲基、还原、环化、氯代、芳香胺取代，引入吗啉N-烷基侧链后得到吉非替尼，该方法中还原、环化、氯化的步骤副反应多，产率低。第四步环合反应中2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸直接与甲酰胺环合构建4-羰基喹唑啉母环，反应温度最好是在170-180℃，反应温度高，副产物多，产率低。而且由于活性基团羟基存在，在下一步芳香胺取代反应时，因羟基未保护，易发生副反应。

此外，中国专利公开号CN103130729A和CN105693630A报道了中间体3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯作为原料的氯化反应步骤的制备方法，未涉及该中间体的制备方法。

发明内容