[发明专利]一种吉非替尼的制备方法

权利要求书

1.一种吉非替尼的制备方法，由式I化合物制备获得，所述式I化合物的制备方法包括如下步骤：

1)硝化反应：将3,4-二甲氧基苯甲醛硝化制备获得式II化合物；

2)氧化反应：将式II化合物氧化制备获得式III化合物；

3)选择性脱甲基反应：将式III化合物在碱存在的条件下反应，制备获得式IV化合物；

4)还原反应：将式IV化合物在催化剂存在的条件下，在氢气气氛中反应制备获得式V化合物；

5)环合反应：将式V化合物与醋酸甲脒反应，制备获得式VI化合物；

6)酚羟基乙酰化反应：将式VI化合物与乙酸酐在碱催化剂存在的条件下反应，制备获得式I化合物；

所述式II化合物的制备：2L三口瓶中加入1.2mol 3,4-二甲氧基苯甲醛200g，加入二氯乙烷1L，25℃搅拌至完全溶解，向反应瓶中滴加2.93mol的65％硝酸200mL，控制滴加温度25-40℃之间，约1小时滴加完毕；35℃继续搅拌6小时，HPLC监测反应结束；加入水1.5L萃取，收集有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相减压浓缩得到式Ⅱ化合物粗品，用正己烷打浆后，过滤得到黄色式Ⅱ化合物；

式III化合物的制备：5L三口瓶中加入1.75mol式II化合物370g，加入乙腈1.75L、水0.7L、0.47mol磷酸二氢钾64.4g，搅拌得浑浊液；滴加2.63mol的10％亚氯酸钠溶液2.38kg，控制滴加温度25-35℃，滴完继续搅拌1小时，HPLC监测反应结束；滴加36％盐酸至pH＝2左右，析出大量固体，过滤，收集固体，鼓风50℃烘干得到黄色式III化合物；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一种或多种：

C1)所述步骤3)中，反应在pH＝13-14的条件下进行；

C2)所述步骤3)中，所述碱选自NaOH、KOH中的一种或多种的组合；

C3)所述步骤3)中，反应温度为95-100℃；

C4)所述步骤3)的后处理方法包括：反应完成后，将反应体系的pH调节至酸性，固液分离，固相物干燥即得式IV化合物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应完成后，将反应体系的pH调节至pH＝2-3。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一种或多种：

D1)所述步骤4)中，所述催化剂选自钯催化剂、镍催化剂、保险粉中的一种或多种的组合；

D2)所述步骤4)中，所述催化剂的使用量为式IV化合物的5-wt10％；

D3)所述步骤4)中，还原反应在溶剂存在的条件下进行，还原反应中所使用的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种的组合；

D4)所述步骤4)中，反应温度为30-40℃，反应压力为1.5-2个大气压；

D5)所述步骤4)的后处理方法包括：反应完成后，产物使用溶剂洗涤，即得式V化合物，洗涤所使用的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种的组合。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一种或多种：

E1)所述步骤5)中，式V化合物与醋酸甲脒的摩尔比为1:2-2.5；

E2)所述步骤5)中，环合反应在溶剂存在的条件下进行，环合反应中所使用的溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二甲苯中的一种或多种的组合；

E3)所述步骤5)中，反应温度为110℃-120℃；

E4)所述步骤5)的后处理方法包括：反应完成后脱除溶剂，水洗，干燥，即得式VI化合物。