[发明专利]一种利奈唑胺的合成新方法

说明书

本发明属于有机物合成领域，具体涉及一种利奈唑胺的合成新方法。该合成方法该合成新方法以 3,4‑二氟硝基苯为起始原料合成3‑氟‑4‑吗啉苯基异氰酸酯，在无溶剂条件下与(R )‑环氧氯丙烷经MgI2 或 MgBr2 催化环合得 到(R) ‑3‑氟‑4‑吗啉苯基嗯唑烷酮,然后经叠氮基取代、还原、乙酰化得到利奈唑胺。本发明采用一种利奈唑胺的合成新方法，可显著加快反应速率并提高收率，不仅降低了成本,保护了环境,而且操作简单,后处理方便，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机物合成领域，具体涉及一种利奈唑胺的合成新方法。

背景技术

利奈唑胺(1inezolid,I ) 化学名为(S)-N- {[3-(3-氟-4-吗啉基苯基 )-2-氧代-5-嗯唑烷基]甲基}乙酰胺，是美国 Pharmacial & Upjohn 公司开发研制的第一个嗯唑烷酮类抗菌药。 该药物作用于细菌核糖体 50S 亚基的23S rRNA上,抑制甲酰甲硫氨酰tRNA (fMet-tRNA ) 与核糖体肽基转移酶中心P位的结合,在链引发之前抑制细菌蛋白质的合成。主要用于治疗耐万古霉素肠球菌(VRE) 引起的菌血症、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤感染以及耐青霉素肺炎链球菌引起的菌血症(PRSP)。

目前，利奈唑胺的合成路线中存在不少缺陷，例如条件苛刻，所需原料价格昂贵，收率低，反应步骤较长，操作繁琐。因此，不少研发人员都在研制一种收率高，操作简单，原料价格经济的合成路线。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利奈唑胺的合成新方法，该方法收率高，合成简单，适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种利奈唑胺的合成新方法，该合成新方法以 3,4-二氟硝基苯为起始原料合成3-氟-4-吗啉苯基异氰酸酯，在无溶剂条件下与(R )-环氧氯丙烷经MgI2 或 MgBr2 催化环合得 到(R) -3-氟-4-吗啉苯基嗯唑烷 酮,然后经叠氮基取代、还原 、乙酰化得到利奈唑胺。

根据权利要求1所说的一种利奈唑胺的合成新方法，其特征在于，该合成新方法包括如下步骤：

步骤1：将 3，4-二氟硝基苯 28.62 g溶于50 mL乙醇中，室温下滴加 17.4 g吗啉的乙醇溶液,滴毕，加热回流 6 h，冰浴冷却后抽滤，用 120 mL水洗涤，85 ℃真空干燥1 h，得到白色固体3-氟-4-吗啉硝基苯；

步骤2：将 11．3 g化合物I 溶于 315 mL乙醇中，加人质量分数 5％ 的 Pd／C 1.05 g,室温常压下加氢反应 24 h，过滤，减压蒸除溶剂，加人乙酸乙酯，析晶，得到白色固体3-氟-4-吗啉苯胺；

步骤3：将固体光气 (BTC) 4.9 g溶解于 30 mL 甲苯中，冰浴下滴加5.88g化合物 Ⅱ的甲苯溶液，滴毕，室温搅拌1h ，加热至 回流 ，反应 1 -3 h，减压蒸除甲苯 ，减压蒸馏 ，收集 140 ℃／0．792 kPa 馏分，得到3-氟4 -吗啉苯基异氰酸酯；

步骤4：将 2．78 g MgI2 或 1．84 gMgBr2、4．44 g化合物Ⅲ和1O．16 g (R) 一环氧氯丙烷加入反应瓶中，于 8O℃ 反应 4 h，加入 5 mL 硫代硫酸钠水溶液，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体(R )-5-氯-甲基-3-(3-氟-4-吗啉苯基)恶唑烷-2-酮；

步骤5：将 2.52 g化合物 Ⅳ溶解于DMF中，加入 1.56 g叠氮化钠，于85 ℃ 反应 3 h，加入乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤多次，无水硫酸钠干燥 ，乙酸乙酯-石油醚(体积比 3：1) 重结晶，得到白色固体；