[发明专利]一种利奈唑胺的合成新方法

权利要求书

1.一种利奈唑胺的合成新方法，其特征在于，该合成新方法以 3,4-二氟硝基苯为起始原料合成3-氟-4-吗啉苯基异氰酸酯，在无溶剂条件下与(R )-环氧氯丙烷经MgI2 或MgBr2 催化环合得 到(R) -3-氟-4-吗啉苯基嗯唑烷酮,然后经叠氮基取代、还原 、乙酰化得到利奈唑胺。

2.根据权利要求1所说的一种利奈唑胺的合成新方法，其特征在于，该合成新方法包括如下步骤：

步骤1：将 3，4-二氟硝基苯 28.62 g溶于50 mL乙醇中，室温下滴加 17.4 g吗啉的乙醇溶液,滴毕，加热回流 6 h，冰浴冷却后抽滤，用 120 mL水洗涤，85 ℃真空干燥1 h，得到白色固体3-氟-4-吗啉硝基苯；

步骤2：将 11．3 g化合物I 溶于 315 mL乙醇中，加人质量分数 5％ 的 Pd／C 1.05 g,室温常压下加氢反应 24 h，过滤，减压蒸除溶剂，加人乙酸乙酯，析晶，得到白色固体3-氟-4-吗啉苯胺；

步骤3：将固体光气 (BTC) 4.9 g溶解于 30 mL 甲苯中，冰浴下滴加5.88g化合物 Ⅱ的甲苯溶液，滴毕，室温搅拌1h ，加热至 回流 ，反应 1 -3 h，减压蒸除甲苯 ，减压蒸馏 ，收集 140 ℃／0．792 kPa 馏分，得到3-氟4 -吗啉苯基异氰酸酯；

步骤4：将 2．78 g MgI2 或 1．84 gMgBr2、4．44 g化合物Ⅲ和1O．16 g (R) 一环氧氯丙烷加入反应瓶中，于 8O℃ 反应 4 h，加入 5 mL 硫代硫酸钠水溶液，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体(R )-5-氯-甲基-3-(3-氟-4-吗啉苯基)恶唑烷-2-酮；

步骤5：将 2.52 g化合物 Ⅳ溶解于DMF中，加入 1.56 g叠氮化钠，于85 ℃ 反应 3 h，加入乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤多次，无水硫酸钠干燥 ，乙酸乙酯-石油醚(体积比 3：1) 重结晶，得到白色固体；

步骤6：将1.28 g化合物 V 溶解在乙酸乙酯，加入质量分数 5％ 的 Pd／C 256 mg，室温常压下加氢反应 20 h，过滤，得到化合物Ⅵ的乙酸乙酯溶液，不需要处理直接用于下一步反应；

步骤7：将 484.8 mg三乙胺、1.26 g醋酐加人到化合物Ⅵ的乙酸乙酯溶液中，室温搅拌3 h，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤多次，无水硫酸钠干燥，石油醚-乙酸乙酯重结晶，得白色固体利奈唑胺。

3.根据权利要求1所说的一种利奈唑胺的合成新方法，其特征在于，该合成新方法步骤7中石油醚-乙酸乙酯体积比 3：1。