[发明专利]阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法

说明书

本发明提供了一种阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法，包括如下步骤：S1于酰胺类溶剂中，化合物(II)与卤代硅烷在缚酸剂存在下反应得到化合物(III)，其中R₁，R₂，R₃为烷基；S2在醇类溶剂中，化合物(III)在缚酸剂存在下与多聚甲醛反应，处理后的中间产物在呋喃或酰胺溶剂中，在缚酸剂存在下与十二烷酰氯反应，生成化合物(IV；S3化合物(IV)在呋喃溶剂中用四丁基氟化铵脱去硅醚得化合物(V)；S4在丙酮溶剂、酰胺溶剂、腈类溶剂中的一种溶剂多种溶剂混合的混合溶剂中，化合物(V)与1‑溴‑4‑氯丁烷及1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪在缚酸剂、碘化钠存在下反应，制备阿立哌唑十二烷酸酯。该方法工艺简单、产品收率和纯度有显著提高且可以重现，便于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种工艺简单、产品收率和纯度有显著提高且可以重现的阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法。

背景技术

阿立哌唑十二烷酸酯的化学名为7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲基十二烷酸酯(CAS：1259305-29-7)，由爱尔兰Alkermes公司研发，于2015年10月5日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,商品名为Aristada。该药为缓释注射混悬剂,为每月注射一次或每6周注射一次的长效治疗非典型精神分裂症药物,用于成人精神分裂症的治疗。阿立哌唑十二烷酸酯结构如下式I：

第WO2010151689A1号专利文献中公开了阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法和治疗用途，其方法为：以阿立哌唑为起始物料与37％的甲醛溶液反应得到阿立哌唑N-亚甲基醇，N-亚甲基醇再与十二烷酸酐反应，柱层析得到阿立哌唑十二烷酸酯(I)，合成路线图如下：

然而，该方法存在如下缺点：(1)其后处理纯化需要柱层析，操作繁琐，不方便工业化生产；(2)：收率低，两步总收率仅13.65％。

另，第WO2011140183A1专利文献页公开了另一种阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法，以阿立哌唑为起始物料与37％甲醛反应得到阿立哌唑N-亚甲基醇，N-亚甲基醇再与十二烷酰氯反应，柱层析得到阿立哌唑十二烷酸酯(I)，合成路线图如下：

该方法是对第WO2010151689A1专利文献的延伸，用十二烷酰氯代替十二烷酸酐进行反应，虽然其未公开收率，但理论上与第WO2010151689A1专利文献的收率接近，且该制备方法仍然存在后处理纯化需要柱层析，操作繁琐，不方便工业化生产。

有鉴于此，有必要对现有的阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法予以改进，以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、产品收率和纯度有显著提高且可以重现的阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明提供了阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：S1于酰胺类溶剂中，化合物(II)与卤代硅烷在缚酸剂的存在下反应保护酚羟基得到化合物(III)，

其中R₁，R₂，R₃为相同或不同的烷基；

S2在醇类溶剂中，化合物(III)在缚酸剂存在下与多聚甲醛反应，处理后的中间产物在呋喃或酰胺溶剂中，在缚酸剂存在下与十二烷酰氯反应，生成化合物(IV)，

其中R₁，R₂，R₃为相同或不同的烷基；