[发明专利]1-（2-脱氧-β-D-呋喃核糖基）-5-碘-2-嘧啶酮的制备方法

说明书

本发明涉及1‑(2‑脱氧‑β‑D‑呋喃核糖基)‑5‑碘‑2‑嘧啶酮，具体涉及一种1‑(2‑脱氧‑β‑D‑呋喃核糖基)‑5‑碘‑2‑嘧啶酮的制备方法，包括以下步骤：先将2‑羟基嘧啶盐酸盐与冰醋酸/一氯化碘溶液反应反应生成5‑碘‑2‑嘧啶酮；再将5‑碘‑2‑嘧啶酮与1‑氯‑3,5‑二对氯苯甲酰氧基‑2‑脱氧‑D‑核糖反应，生成1‑[(3,5‑二对氯苯甲酰氧基)‑2‑脱氧‑β‑D‑赤式‑戊呋喃基]‑5‑碘‑2‑嘧啶酮；最后由1‑[(3,5‑二对氯苯甲酰氧基)‑2‑脱氧‑β‑D‑赤式‑戊呋喃基]‑5‑碘‑2‑嘧啶酮生成目标产物。本发明所有中间体稳定，产率高，便于工业化生产。

技术领域

本发明涉及1-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮，具体涉及一种1-(2-脱氧-β-D- 呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的制备方法。

背景技术

1-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮(IPdR)是一种有潜力的口服TdR放射增敏剂，能够惨入快速增殖的肿瘤细胞、骨髓、肠上皮细胞中。2012年IPdR作为单药成功用于治疗晚期淋巴瘤的Ⅰ期临床，2013年美国国立卫生研究所完成IPdR作为放射增敏剂的0期临床，达到预期结果。IPdR的结构式如下：

美国专利US4782142公开一种1-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)2-嘧啶(6g，62.44mmol)和n-碘代丁二酰亚胺(14.7g，65.3mmol)在无水二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)室温无光照无水环境下搅拌48小时。混合物加入到50ml乙醚并将上清液倒入其他容器中。过滤收集沉淀物反复用丙酮冲洗，最后用甲醇冲洗直到滤液变成淡黄色。经真空干燥得到5-碘-2-嘧啶酮黄色颗粒产物，5-碘-2-嘧啶酮经色谱和光谱提纯，但元素分析表明产品中含有微量的DMF，产量11.35g，产率77.5％。

(2)0.86g(3.87mmol)的5-碘-2-嘧啶酮悬浮物在15ml的六甲基二硅氮烷和0.3ml的三甲基氯硅烷中回流2小时(在无水条件下)，真空冷却收集黄色油状物，该黄色油状物为5- 碘-2氧基-三甲基硅烷。剩余溶剂通过和1,2-二氯乙烷(2×10ml)共蒸发转移。

(3)1.65g(3.84mmol)的1-氯-3,5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖加入到上述油状物中；混合物溶解在50ml的无水1,2-二氯乙烷中并并于中冷却。向冷却的溶液中逐滴加入0.2ml (1.7mmol)的SnCl₄在25ml的无水二氯乙烷中。在0℃条件下混合搅拌2.5小时直到色谱(17％的乙酸乙酯在二氯甲烷中)显示原材料消失表明反应基本已经完成。

(4)将混合物在60ml的二氯乙烷和50ml的饱和碳酸氢盐中稀释，得到的乳浊液在硅藻土上过滤，沉淀物用1,2-二氯乙烷清洗几次。有机层用50ml水清洗，用无水硫酸镁干燥且收集残留直到色谱出现2个等强度的点。此残留在90g的硅胶中用色谱法分析并用0-25％的乙酸乙酯洗脱在二氯甲烷中。最终产物，包括逐渐转化成的α型的同分异构体，收集并干燥称重得0.48g，产率20.14％。白色晶体化合物通过在乙醇丙酮重结晶获得；熔点175-176℃。

该专利中5-碘-2-羟基嘧啶酮在六甲基二硅氮烷中回流时，产生大量固体升华容易堵住回流管管口，存在安全隐患；5-碘-2氧基-三甲基硅烷中间体遇水极易分解，不易保存；另外，该专利中1-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的产率较低，仅为20.14％。

基于上述原因，目前，IPdR的制备一般在实验室中完成，无法实现工业化大生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种1-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-5-碘-2-嘧啶酮的制备方法，中间体稳定，便于工业化生产。