[发明专利]一种正电子药物[18F]FPMMP及其制备方法与中间体

说明书

本发明涉及一种正电子药物[¹⁸F]FPMMP及其制备方法与中间体，本发明所述正电子药物[¹⁸F]FPMMP结构如下：所述正电子药物[¹⁸F]FPMMP在非人灵长类动物脑部注射后10分钟内即可达到峰值，便于临床使用；其BP_ND在扣带皮层可达2.14。

技术领域

本发明属于¹⁸F正电子示踪剂合成领域，具体涉及一种正电子药物 [¹⁸F]FPMMP及其制备方法与中间体。

背景技术

神经末梢突触囊泡释放神经递质是一个精细复杂的过程，涉及多种蛋白质之间的相互作用，其中位于突触囊泡膜上的囊泡蛋白2(synaptic vesicle protein 2, SV2)在中枢神经系统功能维持中起到关键作用。该家族蛋白中的主要亚型SV2A含有12个疏水跨膜区(TMR)和1个含3个N-糖基化位点的突触泡内大环，后者分别对应于氨基酸498(N1)、氨基酸548(N2)和氨基酸573(N3)。

颞叶癫痫(TLE)病人手术切除标本显示，前颞叶新皮质的SV2A表达较正常组织降低了30％～50％，海马切除标本中同样观察到SV2A表达的降低，以神经毯中SV2A的丢失最为严重。目前已经证实，SV2A是新型抗癫痫药物左乙拉西坦(levetiracetam,LEV)的作用靶点，可能导致递质释放异常进而促进癫痫发生。因此，SV2A与癫痫疾病的病理生理过程密切相关。

癫痫是大脑神经元突发性异常放电导致的神经系统疾病。中国现有癫痫患者约900万，人均经济负担超过7万元/年。癫痫患者中约70％为颞叶癫痫(TLE)，多属药物难治性癫痫，目前主要采用手术方法选择颞叶前部切除治疗。因此术前精准定位癫痫致痫灶至关重要。国内临床主要采用MRI和[¹⁸F]FDG-PET融合图像进行定位。然而，由于[¹⁸F]FDG的摄取是非特异性的，中枢神经组织细胞的高代谢会导致低信噪比成像，为术前诊断、手术定位、术后评价等临床工作带来了诸多困扰。

综上所述，由于功能异常的SV2A可作为临床早期诊断癫痫的重要生物靶标，研发与SV2A有高亲和力的PET正电子示踪剂，可利用PET显像实现早期诊断癫痫分级、术前准确定位癫痫致痫灶、治疗后的效果评估等，为临床核医学医生和外科手术医生提供更为准确的疾病信息。

目前，已经报道的SV2A靶向型示踪剂主要是比利时UCB公司的系列标记化合物，包括(S)-[¹¹C]UCB-A(Nuclear Medicine and Biology,2016,43,325-332)， (S)-[¹⁸F]UCB-H(Journal of Nuclear Medicine,2014,55,1336-1341)和，Journal of NuclearMedicine,2017May 1,vol.58,no.supplement 1,547)。

虽然针对以上三种示踪剂，科学家都进行了大量的PET研究，来证明其在体内定量表征SV2A靶点浓度中的作用，然而由于本身的限制都没有得到广泛的临床应用：UCB-A和UCB-H虽然合成较便捷，但体内靶向能力一般，体内结合能力(BP_ND)均不到1，不利推广使用；UCB-J的体内靶向性能最好，在皮层部分的BP_ND值超过3，海马区也有1.6，是一个很有潜力的示踪剂，但是其标记方法需要用到金属介导的偶联反应，如此操作在很多医院的PET中心很难实现，更重要的是该示踪剂脑内的峰值出现时间往往超过40分钟，动力学速度太慢，无法满足临床需求。

发明内容

本发明提供一种正电子药物[¹⁸F]FPMMP，其特征在于所述正电子药物 [¹⁸F]FPMMP具有如下结构：