[发明专利]一种手性反-2;3-二取代的二环吡唑烷酮化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种手性反‑2,3‑二取代的二环吡唑烷酮化合物的制备方法，主要包括如下步骤：将脂肪醛、偶氮甲碱亚胺、手性氮杂环卡宾催化剂、有机碱、氧化剂以及添加剂加入到有机溶剂中，加热至30～50℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的手性反‑2,3‑二取代的二环吡唑烷酮化合物。该制备方法可在温和的条件下进行，立体选择性好，操作方便，后处理简单，避免了使用可能会在产物中残留的重金属催化剂；反应原料廉价易得，底物官能团兼容性好，可以方便地放大至克级，实用性较强，更可根据实际需要设计合成出多样化的手性反‑2,3‑二取代的二环吡唑烷酮类化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的应用性。

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种手性反-2,3-二取代的二环吡唑烷酮化合物的制备方法。

背景技术

二环吡唑烷酮化合物作为一种重要的含有两个氮原子的五元杂环骨架，它和它的一些衍生物普遍存在于各种具有生物或者药物活性的分子中。例如，化合物1是一类重要的抗阿茲海默症(老年痴呆症)的药物(Isr.Patent,ISXXAQ IL 94658)；化合物2既可以作为杀虫剂，也可以作为除草剂使用(PCT Int.Appl.WO2005016873)；而化合物3则是一类用途非常广泛的抗生素(J.Med.Chem.1988,31,1227-1230.)：

现如今文献报道中催化不对称合成手性二环吡唑烷酮化合物的方法主要有：

1)二价镍与手性配体催化的亚甲基马来酸酯与偶氮甲碱亚胺的不对称1,3-偶极环加成反应：该反应需要使用容易在产物中残留的重金属镍作为催化剂，底物只局限于带有两个酯基的缺电子烯烃，且偶氮甲碱亚胺只有三种适用(Chem.Eur.J.2013,19,5134-5140.)。

2)二价铜与手性配体催化的丙炔酸酯与偶氮甲碱亚胺的不对称1,3-偶极环加成反应：该反应同样需要使用容易在产物中残留的重金属铜作为催化剂，并且反应需要在低温下(-40℃)进行(Chem.Commun.2013,49,7776-7778.)。

3)手性磷酸催化的3-亚甲基-2-吲哚酮与偶氮甲碱亚胺的不对称1,3-偶极环加成反应：该反应的所需要使用的催化剂和底物结构复杂，需多步合成，不利于大规模生产(Chem.Commun.2013,49,6713-6715.)。

4)手性金鸡纳碱衍生物催化的烯酮与偶氮甲碱亚胺的不对称1,3-偶极环加成反应：该反应使用的底物烯酮稳定性差，需在-20℃下进行，且产物的非对映选择性不好(Org.Lett.2016,18,4108-4111.)。

综上所述，尽管二环吡唑烷酮及其衍生物是一类非常有价值的杂环化合物，但是目前已经开发的方法大都存在或需要使用有毒的重金属催化剂，或反应条件苛刻、底物适用性窄，或立体选择性(包括区域选择性、非对映选择性和对映选择性)差等局限性。基于此我们发展了一种可以在较温和条件下来高立体选择性合成手性反-2,3-二取代的二环吡唑烷酮化合物的方法。

发明内容

本发明提供了一种较温和的条件下合成手性反-2,3-二取代的二环吡唑烷酮化合物的方法，该制备方法立体选择性好，操作简便，原料廉价易得，且无需使用可能会在产物中残留的重金属催化剂，后处理方便；此外，该方法还可以很轻易地放大至克级，为工业上大规模的生产应用提供了可能。

一种手性反-2,3-二取代的二环吡唑烷酮化合物的制备方法，主要包括如下步骤：将脂肪醛、偶氮甲碱亚胺、手性氮杂环卡宾催化剂、有机碱、氧化剂以及添加剂加入到有机溶剂中，加热至30～50℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的手性反-2,3-二取代的二环吡唑烷酮化合物；

所述的脂肪醛的结构如式(II)所示：

所述的偶氮甲碱亚胺的结构如式(III)：