[发明专利]一种PLGA微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种PLGA微球制备方法。

背景技术

通过物理或者化学的方法将药物分散、吸附或者溶解在高分子载体材料中形成的微小球状实体称为药物微球。微球被用于药物缓控释体系来治疗许多疾病，这些疾病的治疗要求药物在血液中维持一定的浓度，或者通过靶向作用使药物到达特定的组织和器官后缓慢释放。不同类型的药物微球具有药物缓控释特性不同，并且可以通过改变微球的性质使其具有特定组织及器官靶向性，使药物在靶向部位的浓度显著增加，作用时间延长，提高药物的治疗效果，同时减轻了对人体正常组织的毒副作用，是一种新型的给药系统。目前发现许多材料均可用于制备微球，其中安全，可进行靶向修饰，体内可降解的合成高分子材料受到普遍的重视并得到广泛应用。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Poly Lactic-co-Glyco1icAcid,PLGA)是由两种单体——乳酸 (LA)和羟基乙酸(GA)随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物。PLGA水解以后的产物是乳酸和羟基乙酸，可参与人体的新陈代谢，最终形成二氧化碳和水被排出体外，因此PLGA无毒，反复给药以后不会在体内蓄积，可以作为一种良好的药物缓释载体、组织工程支架材料等应用于生物医学领域。美国食品药品监督管理局(FDA)已经认定PLGA 具有良好的生物相容性和安全性，被广泛应用于人类的临床医学研究。

PLGA微球作为药物载体的制备方法较为多样，其中以乳化溶剂挥发法简便实用而最为常用，此外相分离法、盐析法、喷雾干燥法、膜乳化法、纳米沉淀法、超临界流体技术等方法也各有其优点而常被研究者们所选择。

乳化溶剂挥发法分为单乳法和复乳法，是制备微球最常用的方法，其原理是将不相混溶的两种液体通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳剂，被分散成乳滴的液体为内分散相，分散乳滴的液体为外连续相，内分散相溶剂挥发除去，成球材料析出，自动固化成微球，内分散相的溶剂必须在外连续相中具有一定的溶解度和挥发性。按制备时乳状液的类型，可分为 O/W(O/W型)、W/O(W/O型)、W/O/W、O/W/O等类型。

单乳法：O/W(O/W型)的乳化过程是单乳法的典型，适用于封装疏水性药物。首先将适量的PLGA溶于与水不相溶的、易挥发的有机溶剂(如二氯甲烷、乙酸乙酯)中，以此制备出单相溶剂。将颗粒大小在20～30μm的疏水性药物加到溶液中混合或溶解产生混合溶液。将混合溶液加入到含有乳化剂的大量水中，在适当的温度和搅拌速度下进行乳化。内分散相溶剂不断向外相扩散，转运至液面并挥发到空气中。水相中的所用的乳化剂通常为聚乙烯醇，聚维酮。

复乳法：与单乳法不同，W/O/W复乳化方法最适用于封装亲水性药物，如多肽、蛋白质、疫苗等。首先，取适量的药物和乳化剂溶解于水相，然后将药物溶液添加到由PLGA与二氯甲烷(DCM)或氯仿等有机溶剂组成的有机相中，通过搅拌形成W/O型初乳液。然后，将此初乳加入到含有乳化剂的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，在适当的压力混合条件下进一步均质制备成复乳。再用同单乳法的方法使有机溶剂从中蒸发或萃取出来。在此方法中同样应用PVA作为外水相的乳化剂。

改良乳化溶剂挥发方法由Murakami等首次报道用于制药行业，将PLGA溶于丙酮与乙醇的混合溶液，取代了传统方法中常用的丙酮、DCM混合溶液。这样微球制备过程中既不使用DCM，降低了毒性，又不使用高能设备如均质仪、超声乳化设备等，因此聚合物纳米粒子的大规模制备成为可能。近年来，各种改良乳化溶剂挥发法制备微球的报道也比较多。 Shahani等采用真空快速溶剂挥发法制备姜黄素PLGA微球，载药量从1％增加到38％，并减少了药物在微粒表面的结晶化量。Gupte等采用改良溶剂挥发法制备了紫杉醇微球，包封率高达90％。乳化溶剂挥发法具有包封率高、操作方法简便、重现性好、无需特殊的设备等优点。其既不需要提高温度，也不需要相分离剂，是从溶液液滴中相分离形成聚合物壳，制备出微球，可将尺寸控制在纳米范围内，长期以来受到研究者们的青睐并多用于实验室研究，但是其制备过程不连续，需要控制的变量多，材料的性能及制备过程都会影响微球的表面特征及释放速率，所以大多停留在实验室研究阶段，不利于大规模产业化，而且在形成微乳过程中使用的有机溶剂是对环境和健康有害的物质，因此，发展安全、经济、健康、可控的微球制备技术还需要做大量的研究。