[发明专利]AZD9291的药用盐及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体为AZD9291的药用盐及其制备方法。本发明公开了新的AZD9291药用盐为马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐或乳酸盐。把所述AZD9291与马来酸、富马酸、葡萄糖酸、丙二酸或丁二酸在酮类或醇类溶剂中反应，析晶得到所述的药用盐。本发明所提供的AZD9291药用盐具有与AZD9291甲磺酸盐相比，引湿性更低，克服了现有AZD9291甲磺酸盐易潮解的问题，更适合用于药物开发。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及AZD9291的药用盐及其制备方法。

背景技术

EGFR突变是东亚患者包括中国肺腺癌最常见的基因变异(50％-60％)，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)能使70％左右的突变患者获益，而50％-60％突变患者EGFR-TKIs治疗失败源于Ｔ790Ｍ突变。阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的AZD9291(奥希替尼)是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，AZD9291通过C797氨基酸共价键靶向EGFR T790M突变,从而抑制调节不同细胞过程的几种下游途径。

临床上使用的AZD9291盐为甲磺酸，甲磺酸生物毒性高，在有选择的情况下不适合用于成药。因此，开发出生物利用度高，毒性小且适合药用的其它盐十分必要。另外甲磺酸盐存在引湿性高且高湿度易潮解等问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种生物安全性高、毒性低的 AZD9291的药用盐、及其晶型和制备方法。

本发明提供的ZD9291的药用盐，AZD9291的化学结构式如下：

本发明所述药用盐为马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐或乳酸盐

本发明所述马来酸盐的X射线粉末衍射图2theta值为6.8º±0.2º、7.7º±0.2º、10.5º±0.2º、12.0º±0.2º、13.3º±0.2º、14.2º±0.2º、15.2º±0.2º、15.5º±0.2º、16.4º±0.2º、17.3º±0.2º、17.7º±0.2º、18.1º±0.2º、19.5º±0.2º、21.0º±0.2º、22.5º±0.2º、22.8º±0.2º处具有特征峰。

本发明所述富马酸盐的X射线粉末衍射图2theta值为6.6º±0.2º、7.5º±0.2º、10.3º±0.2º、12.1º±0.2º、13.4º±0.2º、14.0º±0.2º、15.1º±0.2º、15.7º±0.2º、16.6º±0.2º、17.2º±0.2º、17.6º±0.2º、18.0º±0.2º、19.3º±0.2º、21.1º±0.2º、22.4º±0.2º、22.8º±0.2º处具有特征峰。

本发明所述葡萄糖酸盐的X射线粉末衍射图2theta值为7.1º±0.2º、 8.2º±0.2º、9.0º±0.2º、9.5º土0.2º、10.3º±0.2º、11.1º±0.2º、12.0º±0.2º、13.4º±0.2º、14.5º±0.2º、15.5º±0.2º、16.0º±0.2º、17.9º±0.2º、18.4º±0.2º、19.2º±0.2º、20.3º±0.2º、22.3º±0.2º、23.1º±0.2º、24.4º±0.2º处具有特征峰。

本发明所述丙二酸盐的X射线粉末衍射图2theta值为6.5º±0.2º、7.7º±0.2º、8.5º±0.2º、9.0º±0.2º、10.2º土0.2º、10.7º±0.2º、11.5º±0.2º、12.0º±0.2º、14.4º±0.2º、15.4º±0.2º、16.0°±0.2º、17.1º±0.2º、17.8º±0.2º、19.7º±0.2º、20.5º±0.2º、22.0º±0.2º、22.7º±0.2º、23.3º±0.2º、24.1º±0.2º处具有特征峰。