[发明专利]一种富马酸沃诺拉赞的纯化方法

说明书

本发明公开了一种富马酸沃诺拉赞的纯化方法。本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞I的纯化方法，其包括以下步骤：将富马酸沃诺拉赞I粗品与有机溶剂A形成的溶液，再与有机溶剂B混合，析晶，得到富马酸沃诺拉赞I即可；所述的有机溶剂A为乙二醇二C₁‑C₄烷基醚；所述的有机溶剂B为C₁‑C₄烷基醇溶剂和/或C₁‑C₄烷基酯溶剂；所述的伊匹哌唑I粗品的纯度为90％～100％，包括90％但是不包括100％；所述的富马酸沃诺拉赞I的纯度高于所述的富马酸沃诺拉赞I粗品的纯度。本发明的纯化方法操作简单安全、后处理简单、制得的产品纯度高、能够达到原料药标准、生产成本低而且适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞的纯化方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞I(TAK-438,Vonoprazan fumarate)是武田制药与大冢制药合作推出的一种新型口服的抗胃酸药物，2014年12月26日在日本获批上市。

富马酸沃诺拉赞属于钾离子竞争性酸阻滞剂的新一类抑制剂，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制钾离子ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。作为钾离子竞争性酸阻滞剂，沃诺拉赞在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步发挥作用，抑制并提前终止胃酸的分泌。相比目前当道的质子泵抑制剂，在临床试验中表现出较好的疗效：治疗胃溃疡十二指肠溃疡、反流性食管炎、根除幽门螺杆等疗效均优于兰索拉唑，同时具有相似的安全性。

富马酸沃诺拉赞在酸中稳定，而速效配方现成，无需优化配方设计(如肠溶包衣，药效起效剂量在不同患者中的差异并于不显著。基于这些优点，沃诺拉赞有望成为一种新的治疗药物，解决当前酸相关疾病治疗中存在的问题。

富马酸沃诺拉赞I制备方法一般由以下方式得到：沃诺拉赞中间体II和吡啶磺酰氯加成得到沃诺拉赞中间体III，再与甲胺进行还原胺化并成盐得到富马酸沃诺拉赞I。现有技术条件下的已经公开报道的合成方法有专利文献CN101300229B、CN104211618A和CN102421753B等报道。

得到富马酸沃诺拉赞I后，专利文献CN101300229B和CN102421753B报导用乙醇和水或用甲醇和水纯化也只能得到99％纯度的伊匹哌唑I，最大杂质为0.20％，达不到原料药的要求(>99.5％，以及最大杂质小于等于0.10％)；故迫切需要更改现有纯化的技术条件，需要寻找一个操作简单，方便的方法来进行富马酸沃诺拉赞I的纯化和制备，使得得到的产品达到原料要标准并且适应工业化生产的需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中富马酸沃诺拉赞I的纯化方法繁琐，制得的产品纯度不高、达不到原料药要求，生产成本高，不适合工业化生产等缺陷而提供了一种富马酸沃诺拉赞I的纯化方法。本发明的纯化方法操作简单安全、后处理简单、制得的产品纯度高、能够达到原料药标准、生产成本低而且适合于工业化生产。

本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞I的纯化方法，其包括以下步骤：将富马酸沃诺拉赞I粗品与有机溶剂A形成的溶液，再与有机溶剂B混合，析晶，得到富马酸沃诺拉赞I即可；所述的有机溶剂A为乙二醇二C₁-C₄烷基醚；所述的有机溶剂B为C₁-C₄烷基醇溶剂和/或C₁-C₄烷基酯溶剂；所述的伊匹哌唑I粗品的纯度为90％～100％(包括90％但是不包括100％)；所述的富马酸沃诺拉赞I的纯度高于所述的富马酸沃诺拉赞I粗品的纯度；