[发明专利]三磺酸基靶向酞菁及其制备方法与用途

说明书

本发明属于光敏剂、荧光分子探针、声敏剂的生物医药技术领域，具体涉及一类三磺酸基靶向酞菁，并进一步公开其制备方法及用途。本发明制备的酞菁类衍生物含有三个水溶性强的磺酸基团，使其具备很好的水溶性和生物相容性，而且该衍生物含有靶向基团，使其对叶酸受体或多肽受体高表达的肿瘤细胞具有很好的靶向性。本发明解决了现有光敏剂和声敏剂水溶性差以及肿瘤靶向性差的问题。此外，本发明方法制备的酞菁类衍生物稳定好，制备工艺简单，路线短、产率高、易于操作、利于临床应用，特别适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种三磺酸基靶向酞菁类衍生物，并进一步公开其制备方法及用途。

技术背景

光动力治疗(Photodynamic Therapy，简称PDT)是一种无创、安全高效的肿瘤治疗方法。癌症患者在进行光动力治疗时，先注射光敏剂，待光敏剂在肿瘤部位聚集、其它部位的光敏剂基本排出体外后，进行光照，光激发光敏剂产生单线态氧(¹O₂)杀死肿瘤细胞，治疗完毕，待光敏剂全部排出体外后，病人才能离开病房接触普通光源(Cancers 2017,9(2),19)。从光动力的治疗过程可知，光敏剂是整个过程的关键因素，所使用的光敏剂必须具备良好的肿瘤靶向性、优异的单线态氧产生效率、很高的生物相容性及水溶性、很低的暗光毒性，才能使整个治疗较为高效、安全。此外，为了对深组织处的肿瘤进行光动力治疗，光敏剂需要能吸收具有强穿透力的近红外光(600～900nm波长)。

在目前众多的光敏剂中，酞菁金属类化合物由于单线态氧产生效率高、在650～850nm波长处具有很强烈的吸收、很低的暗毒性、高稳定性，显示出了其他光敏剂所不能同时具备的优点，因此极具潜力。此外，酞菁类化合物具有很强的可修饰性，可以在酞菁环上引入不同的取代基团来使其具有特定的性质。目前，酞菁类光敏剂如Photosens、PC4、福大赛因在活体实验中显示出了极佳的效果，陆续进入临床实验，然而，这些光敏剂都存在靶向性差的问题。

许多受体在人体的健康细胞中表达非常保守，但是在乳腺癌、卵巢癌、脑癌、肺腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌、睾丸癌等恶性肿瘤细胞中却高表达。这些受体包括叶酸受体(Nat.Med.2011,17,1315)、单精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(moArg-Gly-Asp，moRGD)、双精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(diArg-Gly-Asp，diRGD)受体、环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(circularArg-Gly-Asp，cRGD)受体(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,6192；J.Am.Chem.Soc.2014,136,2546；J.Med.Chem.2012,55,3725；Nat.Mater.2012,11,817)、天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸(Asn-Gly-Arg，NGR)受体、转铁蛋白(TRF)受体、融合蛋白受体(Nat.Commun.2015,6,7984)、生长抑素受体、血管活性肠肽和胆囊收缩素受体、VEGF受体、α_vβ₃整合素受体、内皮细胞选择素p32受体。这些受体一般为多肽，一般含有氨基或羧基的活性反应基团。将这些与肿瘤细胞能产生特异性结合的高效靶头引入到酞菁上，可以使得酞菁具有很强的肿瘤细胞靶向作用，目前已经有多种具有靶向基团的酞菁报道(J.Mater.Chem.B,2014,2,1594；Chem.Lett.2014,43,1701)，然而，由于无取代的酞菁水溶性很差，所以目前报道的靶向酞菁，在酞菁环上并没有引入强水溶性的基团，因此其水溶性及生物相容性都很差，无法用于临床。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有光敏剂水溶性差及肿瘤细胞靶向性低的缺点，而提供了三磺酸基靶向酞菁光敏剂及其制备方法。