[发明专利]一种N-甲基-美达霉素类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种N‑甲基‑美达霉素类化合物及其制备方法和应用。所述N‑甲基‑美达霉素类化合物，命名为3’‑N‑甲基‑美达霉素。本发明N‑甲基‑美达霉素类化合物为从一种放线菌中分离纯化获得，经鉴定为一种N‑甲基‑美达霉素类化合物，具体命名为3’‑N‑甲基‑美达霉素。经实验证明该化合物对人前列腺癌细胞具有较强的抑制作用，IC50值达到0.51255μM。本发明化合物在制备治疗癌症的药物方面具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一种N-甲基-美达霉素类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

海洋放线菌与真菌因其产生结构新颖、功能多样的天然活性产物而备受关注。特殊多样的海洋生态环境，赋予了海洋放线菌与真菌复杂独特的代谢途径，其次级代谢产物在结构类型与生物活性等方面都呈现出与陆生放线菌与真菌不同的特点与多样性，成为了发现天然活性产物与新药先导化合物的重要来源。

同时在链霉菌的次级代谢产物中，芳香聚酮类的抗生素是一类结构功能较为多样化的化合物。在链霉菌的生物合成途径中，这类化合物首先是在细胞中聚酮合酶、酮还原酶、芳香化酶以及环化酶等的作用下合成化合物的芳香聚酮碳骨架，并加以氧化、糖基化、甲基化等修饰，形成独特的芳香聚酮类的次级代谢产物。这些多样化的修饰手段使得芳香聚酮类的抗生素拥有了多样化的结构与活性。

在芳香聚酮类的抗生素中，吡喃酮甲萘酚醌类(pyranonaphthoquinones，BIQs)代表一类具有相似的芳香聚酮碳骨架的抗生素，包括美达霉素(Medermycin)、卡拉真菌素、放线菌紫红素、榴菌素等。其中美达霉素，是一类具有芳香聚酮碳骨架的碳苷类抗生素，最初在1976年由Takano et al.分离自Streptomyces sp.K73，具有很强的抗菌与抗肿瘤活性，有希望成为抗菌抗肿瘤药物的前导化合物。

针对美达霉素的活性研究显示，当该类的小分子化合物与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT/PKB)活性位点中的半胱氨酸残基结合后，能够不可逆地抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，失去底物磷酸化能力。但是对于一些在活性位点中缺乏半胱氨酸残基的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶而言，美达霉素类化合物失去对其的抑制作用。此外美达霉素类的化合物还具有抑制细胞中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路，以及抑制加帽mRNA翻译起始过程的活性。

在肿瘤细胞中，由于肿瘤细胞基因的突变引发一系列机制的变化，如PTEN活性的缺失，导致肿瘤细胞中激活的蛋白激酶AKT的水平大幅升高。美达霉素通过与蛋白激酶相互作用、结合，阻止了生理状况下ATP与蛋白激酶的结合，因此具有抑制该酶活性的能力，影响细胞周期的正常过程。但研究发现美达霉素没有特异性，在对肿瘤细胞发挥作用的同时也影响正常细胞的增殖分裂，作为临床开发应用毒性太大，因此无法成药。因此基于该类化合物的作用机制，不断开发研究得到一系列结构和功能与美达霉素相似的化合物。

发明内容

本发明通过对放线菌进行研究发现了一种新的具有抗肿瘤活性的N-甲基-美达霉素类化合物。

一种N-甲基-美达霉素类化合物，命名为3’-N-甲基-美达霉素，结构式如式I：

本发明又提供了所述的N-甲基-美达霉素类化合物在制备治疗癌症的药物中的应用。

所述的癌症为黑色素瘤、急性髓系白血病、结肠癌、非小细胞肺癌、白血病、肝癌、肾癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、间皮瘤或者外周神经鞘膜瘤等。优选的，所述癌症为前列腺癌。

本发明还提供了所述的N-甲基-美达霉素类化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)发酵培养放线菌获得发酵产物；

(2)发酵产物过滤去除菌丝体获得粗提物；