[发明专利]选择性取代的喹啉化合物

说明书

本申请是申请日为2014年10月14日、优先权日为2013年10 月14日、申请号为201480056216.8、发明名称为“选择性取代的喹啉化合物”的发明专利申请的分案申请。

发明背景

技术领域

本公开内容的实施方案涉及选择性取代的喹啉化合物和包含一种或多种所述化合物作为活性成分的药物试剂。更具体地，本公开内容的实施方案涉及用作对Toll样受体(TLR)7和Toll样受体8的拮抗剂或抑制剂的化合物，以及所述化合物在有效治疗系统性红斑狼疮(SLE) 和狼疮肾炎的药物组合物中的用途。

相关技术描述

系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮肾炎是以炎症和组织损伤为特征的自身免疫疾病。例如，SLE可以对皮肤、肝脏、肾脏、关节、肺和中枢神经系统造成损伤。SLE患者可经历全身症状，例如极度疲劳、关节疼痛和肿胀、不明原因发热、皮疹、肾功能障碍。因为在患者中涉及的器官不同，因此症状可多样化。SLE是主要发于年轻女性的疾病，发作高峰为15-40岁，并且在女性中的患病率比男性高约10倍。

目前对SLE的治疗通常涉及免疫调节药物，例如贝利单抗 (belimumab)、羟氯喹、强的松(prednisone)和环磷酰胺。所有这些药物可具有剂量限制性副作用，并且许多患者仍然患有难以控制的疾病。

发明概述

本公开内容的实施方案提供了用于预防或治疗患者中以Toll样受体7活化或Toll样受体8活化为特征的疾病或病况的化合物及方法。一个实施方案以式(I)的化合物为特征：

另一实施方案提供式(I)的化合物：

其中

R₈为H或甲基；

R₉为-H、甲基或羟基；

R₁₀为-H、甲基、羟基或NR₁₁R₁₂；以及

其中R₁₁和R₁₂是独立地选择的，并且其中

R₁₁为-H、甲基或-CH₂-C(O)CH₂CH₃；以及

R₁₂为

-H、氧代吡咯烷基、二氧化噻喃基、异丙基磺酰基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、羟基、二甲胺乙烷磺酰基、胺乙烷磺酰基、二甲胺丙烷磺酰基，

直链的、支链的或环状的C₁-C₆烷基，其被以下任选取代

甲氧基、-F、≡N、甲基氧杂环丁烷基、乙氧基、氧代-、甲基咪唑基、甲硫基

被甲基或-CF₃任选取代的哌嗪基，

被甲基或乙基任选取代的乙酰胺基，

被甲基任选取代的噁唑基，

被甲基、氰基或羟基任选取代的吡唑基，

-C(O)R₁₃，其中

R₁₃为

环状的、支链的或直链的C₁-C₇烷基，其被以下任选取代 NR₁₅R₁₄，其中R₁₅和R₁₄独立地选自甲基和-H，

甲氧基、羟基、甲硫基、乙硫基、甲基磺酰基、氧代-、噻唑烷基、吡啶基、吡唑并吡啶基、甲基氨基、噻唑基、-F、吗啉基、甲基异噁唑基、甲基氧杂环丁烷基、氨基氧杂环丁烷基，

被羟基、-C(O)NH₂任选取代的苯基；

饱和的或不饱和的五元环烷基，其中1个或2个碳原子被氮原子替代，其中环胺或环二胺被羟基或甲基任选取代。

在另一实施方案中，化合物为5-((3R，5S)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基) 喹啉-8-甲腈。