[发明专利]一种血小板凝集抑制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种血小板凝集抑制剂及其制备方法。该方法包括如下步骤：(1)将Ⅰ晶型硫酸氢氯吡格雷与崩解剂混合，之后加粘合剂制粒，干燥后整粒，得干颗粒；(2)将步骤(1)获得的干颗粒与抗黏剂混合，得混合颗粒；(3)将步骤(2)获得的混合颗粒与填充剂混合后，再与助流剂、润滑剂混合，压片、包衣即可。本发明的制备方法解决了在生产过程中的粘冲问题，同时克服了产品活性成分降解和构型转化的稳定性问题，并且本发明所用设备均为制药行业常用设备，适于大批量生产，生产成本低、效率高。

技术领域

本发明涉及一种血小板凝集抑制剂及其制备方法。

背景技术

氯吡格雷是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制磷酸腺苷与受体相结合而起作用。氯吡格雷是一种无活性的前体药物，经肝细胞色素P450代谢转化成活性代谢物发挥药效。其通过抑制血小板凝聚减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的效果，并能有效的治疗和预防动脉粥样硬化。

硫酸氢氯吡格雷，又称氯吡格雷的硫酸氢盐，化学名为S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩)[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐，分子式C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄，分子量419.90，其化学结构式如下：

硫酸氢氯吡格雷在酸性水、甲醇中易溶、在乙醇中溶解。此品种的开发生产中主要存在两大难题：(1)工艺上极易粘冲造成片剂表面的不光滑，缺失，弹片现象；(2)稳定性问题：硫酸氢氯吡格雷的结构中存在羧酸酯键，其易受pH、温度、水分等的影响而断裂，形成杂质A；易从右旋异构体转化为几乎无抗血小板凝聚作用左旋异构体，且其毒性显著高于右旋异构体。

硫酸氢氯吡格雷存在多晶型现象(美国专利US6767913、欧洲专利EP20020805215等)，其各晶型自身的特点是制剂开发过程中必须考虑的因素。

欧洲专利EP20020805215公开了硫酸氢氯吡格雷的多种晶型形态。通常，热力学稳定性越好的晶型溶解性越差。在常用的无定型及I型、II型硫酸氢氯吡格雷中，II型硫酸氢氯吡格雷的热力学稳定性最好、溶解度最低；无定型硫酸氢氯吡格雷溶解性最好，热力学稳定性最差，很容易向热力学更稳定的I型、II型转化；而I型硫酸氢氯吡格雷的稳定性和溶解性介于两者之间，是一种较理想的药物晶体形式。但I晶型硫酸氢氯吡格雷片剂在制备过程中易产生严重的粘冲现象，且存在稳定性问题，为此近年来不断有研究者试图解决该问题。

中国专利CN101590023B公开了一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法。其具体是添加维生素C、丁羟基茴香醚中的一种或两种来抑制氯吡格雷转化为氯吡格雷酸、抑制其右旋异构体转化左旋异构体。但维生素C、丁羟基茴香醚本身易被氧化降解，从而对人体造成一定的伤害。

中国专利CN103417502B公开了一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备工艺。具体是将硫酸氢氯吡格雷和羟丙基纤维素利用液中干燥法制备成微囊，然后与药剂学中常用辅料混合，压片而成。此方法稳定性较好，可完全避免工艺中的粘冲问题，但批量受限制，不利于大生产。

中国专利CN104083333A公开了一种硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法，具体为硫酸氢氯吡格雷与内加辅料(淀粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠)混合后，制粒，再加入外加辅料，然后压片、包衣。此专利中所制备的产品解决了工艺中的粘冲问题，但内加辅料中的微晶纤维素与黏合剂中的醇较难脱离，致使干燥时间过长，易造成产品稳定性下降。

中国专利CN1935119A公开了一种应用干法制粒工艺制备的硫酸氢氯吡格雷固体制剂。由于I型硫酸氢氯吡格雷的粘冲特性，在重现此专利工艺时，出现极其严重的粘滚轮现象，工艺无法进行。