[发明专利]D构型T7多肽修饰的脂质材料、其中间体、药物递送系统及它们的制备方法和用途

说明书

一种D构型T7多肽修饰的脂质材料、其中间体、药物递送系统及它们的制备方法和用途。将D构型T7多肽D(HRPYIAH)作为靶向配体用于修饰脂质材料，用于药物递送系统，特别是用于制备脂质体，能够赋予更好的肿瘤靶向性，将药物靶向递送至肿瘤部位，实现肿瘤的靶向治疗。

技术领域

本发明涉及一种D构型T7多肽修饰的脂质材料、其中间体、药物递送系统及它们的制备方法和用途。

背景技术

近年，随着人类生存环境的恶化，诱发癌症的因素越来越多，癌症的发病率和死亡率呈现逐年上升趋势。大量研究研究表明，肿瘤治疗的关键在于将足够量的药物递送到肿瘤部位，同时降低在正常组织的分布，将损害降到最低。本领域的研究重点之一在于寻找可特异性与肿瘤细胞或者肿瘤微环境结合的物质，实现增加药物靶向性，以实现高效低毒的治疗效果。

转铁蛋白受体(transferrin receptor)在分裂活跃的细胞上表达水平很高，在肿瘤细胞上每个细胞能达到1万-10万个分子，而在非增殖细胞上很少表达，甚至检测不到。以转铁蛋白受体作为靶点的治疗策略在抗癌药、蛋白质以及基因治疗药物上显示出了很大潜能。

L构型T7多肽_L(HAIYPRH)是一条包含7个氨基酸的小分子多肽，其具有靶向转铁蛋白受体的能力。

发明内容

将L构型T7多肽_L(HAIYPRH)逆序并以D构型的氨基酸替代后，获得D构型T7多肽_D(HRPYIAH)。现有技术中尚未见有关D构型T7多肽_D(HRPYIAH)的研究报道。本发明人研究发现，与L构型T7多肽_L(HAIYPRH)相比，D构型T7多肽_D(HRPYIAH)在血浆中具有极高的稳定性以及更高的与转铁蛋白受体的亲和力。

另一方面，本发明人发现，将D构型T7多肽_D(HRPYIAH)作为靶向配体用于修饰脂质材料，将其用于药物递送系统，特别是用于制备脂质体，能够赋予更好的肿瘤靶向性，将药物靶向递送至肿瘤部位，实现肿瘤的靶向治疗。

鉴于此，一方面，本发明提供一种D构型T7多肽修饰的脂质材料，其特征在于，多肽链D(HRPYIAH)-(X)0-1的右端氨基酸(即X侧的羧酸端氨基酸)通过聚乙二醇链连接于脂质材料上，其中，H为组氨酸残基，R为精氨酸残基，P为脯氨酸残基，Y为酪氨酸残基，I为异亮氨酸残基，A为丙氨酸残基，X为提供巯基、氨基或羧基的氨基酸残基或含2-15个氨基酸残基的肽序列，X优选为半胱氨酸残基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基、赖氨酸残基；

下标D表示T7多肽序列(HRPYIAH)中的各个氨基酸残基均为D构型氨基酸残基；下标0-1表示X为可选的结构部分。

其中，HRPYIAH 7个氨基酸残基组成的多肽序列是所述D构型T7多肽修饰的脂质材料中具有功能性的多肽序列，其他氨基酸作为连接基团。

在上述D构型T7多肽修饰的脂质材料中，可选地，所述聚乙二醇链相对应的聚乙二醇的分子量为200～5000；可选地，所述的聚乙二醇的分子量为1000-3500；可选地，所述的聚乙二醇的分子量为2000；

可选地，所述脂质材料为选自磷脂类脂质材料、胆固醇类脂质材料中的一种或多种；

可选地，所述磷脂类脂质材料为选自胆碱磷脂、甘油磷脂、乙醇胺磷脂、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂和磷脂酸的一种或多种；

可选地，所述胆碱磷脂包括：单酰基磷脂酰胆碱和二酰基磷脂酰胆碱；

可选地，所述单酰基磷脂酰胆碱包括：单硬脂酰基磷脂酰胆碱、单棕榈酰基磷脂酰胆碱、单油酰基磷脂酰胆碱、单肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、单月桂酰基磷脂酰胆碱、单花生酰基磷脂酰胆碱、单亚油酰基磷脂酰胆碱；