[发明专利]吡唑并嘧啶化合物作为PI3K抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及式(I)的吡唑并嘧啶化合物及其药学上可接受的盐。这类化合物可用于抑制脂肪激酶PI3K的活性，也可用于治疗由PI3K介导的疾病，如癌症和炎症及自身免疫性疾病。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物，制备这类化合物的方法以及这类化合物或药物组合物在制备用于治疗由PI3K介导的癌症和炎症及自身免疫性疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一类PI3K抑制剂和其药用组合物及其制备方法与应用。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)是普遍存在的脂肪激酶，既作为细胞表面受体下游的信号转导器又作为在构成的细胞内膜和蛋白质交通通路中的信号转导器(Vanhaesebroeck,B.et al.,Nature Rev.Mol.Cell Biol.,2010,11,329-341)。脂肪激酶的PI3K家族根据它们的生理学底物的特异性可以分成三组：类型I，类型II和类型III。在这三类型中，类型I得到了广泛地研究。类型I PI3K是由p110催化的亚单位和调节的亚单位构成的杂合二聚体。类型I PI3Ks被进一步分为类型Ia和类型Ib酶。类型Ia酶由三种不同的催化亚单位(p110，p1l0和p1l0)构成，这些亚单位与五种不同的调节亚单位(p85，p55，p50，p85和p55)二聚，其中所有催化亚单位能够与所有的调节亚单位相互作用以形成各种的杂二聚体，这些二聚体被称为PI3K,PI3K和PI3K。p110和p1l0基本上在所有的细胞类型中被表达，而p1l0主要表达于白细胞。单一类型的Ib酶由与pl0l调节亚单位相互作用的p1l0催化亚单位构成，被称为PI3K。与p1l0一样，类型Ib酶主要表达于白细胞。

PI3Ks在很多类型的癌症中对于肿瘤的发生起了作用，这是由PI3K/AKT通路的失调或过度活化而引起的(Vivanco and Sawyers,NatureRev.Cancer,2002,2,489-501)。在四个亚型中，PI3K在某些B-细胞癌症中对控制B-细胞的生存起了作用。例如，PI3K对非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的生存很重要。PI3K抑制剂idelalisib在临床上已经被证明能治疗CLL(Furman,R.R.,et al.,The New Englang Jounal ofMedicine,2014,370,997-1007；O’Brien,S.,et al.,Blood,2015,126,2686-2694),并被美国FDA批准用于治疗这些疾病。这就充分表明，抑制PI3K的活性可以治疗B-细胞淋巴瘤和白血病，包括NHL和CLL。

此外，PI3K的抑制可以破坏调节性T细胞介导的对肿瘤的免疫耐受，增加免疫反应，从而导致在动物模型里肿瘤的消退(Ali,K.et al.,Nature,2014,510,407-411)。这些发现表明，对PI3K和的抑制对于治疗肿瘤是有价值的，尤其是那些对于免疫反应不充足的肿瘤，例如乳癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌，支气管肺泡癌)，前列腺癌，胆小管癌，骨癌，膀胱癌，头颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，宫颈癌和阴道癌，白血病，多发性骨髓瘤和淋巴瘤等。

除了肿瘤之外，还有证据表明PI3K在炎症和自身免疫性疾病中也扮演重要的角色(Puri,K.D.et al.,J.Immunol.,2009,182(Suppl.50),14；Maxwell,M.J.et al.,J.Autoimmunity,2012,38,381-391；Suarez-Fueyo,A.et al.,J.Immunol.,2011,187,2376-2385)。于是，对PI3K的抑制可以用于治疗炎症和自身免疫性疾病，包括但不限于皮肤炎症，类风湿性关节炎，过敏性鼻炎，哮喘，克氏病，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，系统性红斑狼疮，牛皮癣，多发性硬化症，活化的PI3K综合症，和Sjogren综合症等。

本发明涉及新一代的PI3K抑制剂，可用于治疗癌症，炎性和自身免疫性疾病。

发明内容

本发明的一个方面，提供了式(I)的化合物：