[发明专利]吡唑并嘧啶化合物作为PI3K抑制剂及其应用

权利要求书

1.一种化合物或其药用盐，其特征在于，所述化合物具有式(I)的结构，

其中，R¹为卤素；R²为被1至5个R^2a取代的芳基；R^2a为H或卤素；R³为C1-C4的烷基；R⁴为H；R⁵为氰基；R⁶为甲基或氨基；R⁷为H或氨基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其特征在于，所述化合物具有式(II)的结构，

其中：R¹为氯；R^2a为H或氟；R³为甲基；n为1，2，或3。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药用盐，其特征在于，所述化合物包括如下化合物中的任何一种：

(S)-4-氨基-6-(1-(3-氯-5-苯基吡唑[1 ,5-a]嘧啶-6-基)乙胺)嘧啶-5-甲腈、

(S)-2 ,4-二氨基-6-(1-(3-氯-5-苯基吡唑[1 ,5-a]嘧啶-6-基)乙胺)嘧啶-5-甲腈、

(S)-2 ,4-二氨基-6-(1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1 ,5-a]嘧啶-6-基)乙胺)嘧啶-5-甲腈、(S)-4-氨基-6-(1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1 ,5-a]嘧啶-6-基)乙胺)嘧啶-5-甲腈、

(S)-2-氨基-4-((1-(3-氯-5-苯基吡唑[1 ,5-a]嘧啶-6-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈。

4.一种药用组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的化合物或其药用盐以及至少一种药用载体或赋形剂。

5.一种应用，其特征在于，根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药用盐或根据权利要求4所述的药用组合物，制备用于治疗与PI3K相关的疾病的有效剂量的药物。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述与PI3K相关的疾病为癌症, 炎症，和自身免疫性疾病中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的癌症为急性淋巴细胞白血病，急性髓性白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性髓性白血病，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，滤泡淋巴瘤，B-细胞淋巴瘤，T-细胞淋巴瘤，和弥漫性大B-细胞淋巴瘤中的一种或几种。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述炎症为皮肤炎症，类风湿性关节炎，过敏性鼻炎，哮喘，克氏病，慢性阻塞性肺疾病中的一种或几种；所述自身免疫性疾病为系统性红斑狼疮，多发性硬化症，活化的PI3K综合症，Sjogren综合症中的一种或几种。

9.一种用于治疗癌症、炎症或自身免疫性疾病的联合使用的药物组合，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的化合物或其药用盐或权利要求4所述的药用组合物，还包括小分子化合物药物和大分子抗体药物，所述小分子化合物药物为BTK抑制剂，所述大分子抗体药物为抗-CD20，抗-CTLA4，抗- PD-1，抗-PD-L1抗体中的一种或几种。

10.一种制备权利要求1-3任一项所述化合物的方法，由以下步骤组成：

1).起始原料I-1与N ,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在甲苯中回流得到I-2；

2).化合物I-2与3-氨基吡唑在醋酸中反应得到关环产物吡唑并嘧啶I-3；

3).用NCS对I-3进行氯化反应得到氯化产物I-4；

4).I-4中的酯基用碱水解形成羧酸I-5；

5).I-5与N ,O-二甲基羟氨缩合得到酰胺化合物I-6；

6).格式试剂R3MgCl与I-6中的酰胺键加成形成酮I-7；

7).酮I-7与(R)-亚磺酰胺缩合得到I-8；

8).I-8中的亚氨基用三仲基硼氢化锂还原得到S构型的亚磺酰胺化合物I-9；

9).I-9中的亚磺酰基用盐酸脱去得到游离氨基I-10；

10).I-10与Y-L反应得到最终产物(I)，

其中，Y为被R⁵，R⁶和R⁷取代的嘧啶，L为离去基团。