[发明专利]用于热动力学熔体共混批次的热敏部分的速度改变的直接进样探头感测温度方法

说明书

本公开提供了一种对包含至少一种活性药物成分和至少一种赋形剂或载体的组分组合物进行热动力学混合的方法，在该方法中，在热动力学混合器中以较低的第一轴速度进行对组分组合物的热动力学混合，其中通过温度速率升高判定进行的对批次的监测实现对相当大一部分所需的热动力学混合已经发生的判定，之后使用不同的轴速度来完成组分组合物所需的热动力学混合。

技术领域

本公开总体上涉及药物制造领域，并且更具体地涉及活性药物成分(activepharmaceutical ingredient，API)的热动力学混合(thermokinetic mixing)以生产新剂型。

背景技术

当前制药工业使用的高通量分子筛选方法已经导致新发现的水溶性差的分子实体比例的大幅提升。由于差的药代动力学模式使得分子在开发过程中被放弃，或者由于非最理想的产品性能，这些分子中许多的治疗潜力常常不能充分实现。另外，近年来，由于盐形式和中性或弱酸性/碱性药品的化学修饰的实际限制，制药工业已经开始越来越依赖于配制方法来提高药品溶解度。因此，旨在增强水溶性差的药品的溶解特性的先进配制技术对于现代药品输送变得越来越重要。

由与本申请相同的发明人和另外的共同发明人提交的美国专利申请No.8,486,423涉及在药物制造领域应用热动力学复合(thermokinetic compounding)。热动力学复合或“TKC”是热动力学混合直至熔体共混的方法。通过热动力学复合制备的药物组合物或复合材料可以根据本领域技术人员公知的方法进一步处理，这些处理包括但不限于热熔体挤出(hot melt extrusion)、熔体造粒(melt granulation)、模压成型(compressionmolding)、片剂压制(tablet compression)、胶囊填充(capsule filling)、膜包覆(film-coating)或注射成型(injection molding)为最终产品。

尽管在药物制造领域中应用热动力学复合相比于制药领域中已知的其他方法提供了显著的优点，但是在某些情况下可以改进使用热动力学混合器连续熔融混合某些热敏或不耐热组分的处理。共混这种组分组合会需要使用提高的轴速度或降低的轴速度以延长处理时间，以足以赋予充分处理的批次完全无定形性(amorphosity)。已经发现在某些情况下，这样的处理可能导致超过极限温度或热输入，热输入可能导致不耐热组分的降解。看起来整个批次吸收的大量热可能导致不耐热组分热降解，而不是提高整体批次温度。基本上完全无定形性是药物制备和处理领域中公知的量度，在缺少基本上完全无定形性的组合物中，生物利用度可能受损。

发明内容

本公开继续努力研究并开发有关将热动力学复合应用于药物复合材料和组合物生产的应用。作为批次引入热动力学混合器的热动力学混合室中的药物组分的基本物理处理的简短描述将有助于理解这种处理。

热动力学混合器在处理设备领域是完全独特的。混合过程期间的加热是由处理材料本身产生的(不需要化学反应本身，但结晶药物的结构会改变)，而没有外部热交换比如通过辐射或对流的间接热传递，甚至也没有直接加热比如通过直接火焰接触。热动力学混合器具有从驱动轴延伸的专有延伸部，其中驱动轴延伸穿过筒形混合室的轴线。这些专有的延伸部形成为提供沿角度驱动方向的方向定向的成角度的接触表面，其中成角度的接触表面适于减少或消除处理组分分子的压裂、撕裂或断裂。处理期间在热动力学混合器内发生的处理步骤通常为：

1.在处理组分颗粒与延伸部接触表面之间发生受控的滑动、摩擦加热接触，由此在处理组分颗粒的接触侧部产生高瞬态温度(由于颗粒可以滚动并且可以滑动越过接触表面，因此而造成被加热侧部)；

2.在局部高瞬态温度会不利地影响被延伸部加热的处理组分颗粒的化学成分之前，这些处理组分颗粒被成角度地喷离延伸部的接触表面，由此(由于混合室内的极其湍流的条件)导致与混合室空气和其他处理组分颗粒的即时冷却接触，从而使得将由先前的滑动及摩擦加热接触产生的热立即分配到基本上整个批次的处理组分颗粒；