[发明专利]真菌次生代谢产物中具有抗菌活性化合物的分离制备及用途

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了(1)来源于真菌次生代谢产物的新杂萜类化合物1‑5的活性及结构；(2)化合物1‑5的分离纯化制备方法和抗菌活性。化合物1‑5的结构式；(3)衍生物类似物。化合物1和3对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌，葡萄球菌，产超广谱β‑内酰胺酶的大肠埃希菌，大肠杆菌以及铜绿假单菌具有较强的抗菌活性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及真菌次生代谢产物中具有抗菌活性化合物的分离制备方法及用途，具体涉及分离纯化过程，结构确证，抗菌作用等。

背景技术

细菌耐药是本世纪全球关注的热点问题，已成为严重的公共卫生危机。细菌耐药直接导致患者治疗失败、医疗费用增加、病死率上升，更为严重的是，耐药菌的进一步发展可能使人类重新面临感染性疾病的威胁。目前加强抗菌药物研发是国内外对抗细菌耐药的共识，真菌代谢产物的丰富性及其生物活性的多样性是发现抗菌新药的不竭动力。

发明内容

本发明的目的是提供具有抗菌活性化合物的来源以及分离纯化方法及其潜在应用价值。

我们在抗菌活性筛选的指导下，对从湖北省神农架地区采集的贯叶连翘内生真菌(曲霉TJ23)发酵产物的抗菌活性成分进行了系统研究，分离得到了新化合物1-5。结构式如(Ⅰ)所示。

通过这5个化合物对7种病原菌抗菌活性研究，发现化合物1和3对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌，葡萄球菌，产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌，大肠杆菌以及铜绿假单菌具有抗菌活性。

本发明涉及真菌代谢产物中相关杂萜类化合物的分离制备、以及它具有抑制甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌，葡萄球菌，产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌以及铜绿假单菌的活性。可以预期发展成为新的抗菌药物。由此完成了本发明。

曲霉TJ23(Aspergillus sp.TJ23)已于2017年7月25日保藏于位于中国.武汉.武汉大学的中国典型培养物保藏中心，保藏编号为：CCTCC NO:M 2017432，该中心于2017年8月8日检测完毕，结果为存活。

本发明所提供的抗菌活性化合物类似结构表示为(Ⅱ)和(Ⅲ)。

其中：(一)：R₁可以为以下芳环或杂环：二氢化吡咯、2-二氢化吡咯、1-二氢化吡咯、2-恶唑啉、3-恶唑啉、2-咪唑啉、二氢吡唑、吡咯、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、吡啶、二氢嘧啶、嘧啶、苯环。

(二)：R₂-R₁₅可以相同或不同，可以分别、同时或各自为氢、羟基或含1-8个碳的烷基、卤素、硝基，1-8个碳的烷氧基，羰基、羧基、醛基或氨基。

(一)：R₁可以为以下芳环或杂环：二氢化吡咯、2-二氢化吡咯、1-二氢化吡咯、2-恶唑啉、3-恶唑啉、2-咪唑啉、二氢吡唑、吡咯、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、吡啶、二氢嘧啶、嘧啶、苯环。

(二)：R₁-R₁₄可以相同或不同，可以分别、同时或各自为氢、羟基或含1-8个碳的烷基、卤素、硝基，1-8个碳的烷氧基，羰基、羧基、醛基或氨基。

附图说明

图1：化合物1晶体结构；

图2：化合物2晶体结构；

图3：化合物3晶体结构；

图4：化合物4晶体结构；

图5：化合物5的ECD计算结果；