[发明专利]一种高选择性的4-（4-氨基苯基）吗啡啉-3-酮的合成方法

说明书

本发明涉及一种高选择性的4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮的合成方法。该方法用对硝基卤苯和2‑氨基乙氧基乙酸酯于碱存在下缩合制备2‑(4‑硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯，然后于溶剂和加氢催化剂作用下经氢化还原得到2‑(4‑氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯，再经分子内脱醇环化生成4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮。本发明的反应路线反应选择性高，各步反应选择性高达99.0％以上，总收率高达96.0％。所用原料价廉易得，分离过程少，工艺路线简洁，废水量少，反应原子经济性高，过程绿色环保。

技术领域

本发明涉及一种吗啡啉-3-酮衍生物的合成方法，尤其涉及一种高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法，属于医药生物化工技术领域。

背景技术

利伐沙班，英文名为Rivaroxaban，是一种新的口服抗凝药物，通过口服吸收，疗效长久，用于防治静脉血栓，治疗范围宽且无需常规凝血功能监测。为拜耳公司研发的全球第一个直接Xa因子抑制剂，于2011年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺血栓的形成，也可以预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发风险。利伐沙班的结构如式I所示：

合成利伐沙班的关键中间体是4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)，目前4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的主要合成路线如下：

1、利用对氨基碘苯经溴苄保护得到N，N-二苄基对氨基碘苯，然后和吗啡啉-3-酮反应制备4-(4-二苄基氨基苯基)吗啡啉-3-酮，氢解脱苄基得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，参见中国专利文献CN101772496A，描述为如下合成路线1：

合成路线1

该方法原料对氨基碘苯价格昂贵，和吗啡啉-3-酮反应所用催化剂和碱性二胺配体的量大，总收率低，原子经济性差，废水量大，无工业化生产价值。

2、利用N-(2-羟基乙基)苯胺于高浓度氢氧化钠溶液中，和氯乙酰氯经反应制备4-苯基吗啡啉-3-酮，然后于混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，还原后得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，参见中国专利文献CN102822167A，描述为如下合成路线2：

合成路线2

该方法先形成吗啡啉-3-酮，然后使用混酸硝化时，废水量大，不利于环保，另外硝化反应选择专一性差，存在邻位硝化副产物和吗啡啉-3-酮开环副产物，难以彻底分离，最终导致利伐沙班杂质较多。

3、利用苯胺和氯乙基氧基乙酰氯或溴乙基氧基乙酰氯为原料，经缩合、环合得到4-苯基吗啡啉-3-酮，然后于混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，还原后得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，参见中国专利文献CN103804221A，描述为如下合成路线3：

合成路线3

该方法利用苯胺而不是对硝基苯胺为原料，和氯乙基氧基乙酰氯或溴乙基氧基乙酰氯缩合生成相应的酰胺化合物，然后环合得到4-苯基吗啡啉-3-酮，但是原料氯乙基氧基乙酰氯、溴乙基氧基乙酰氯价格较高，另外存在混酸硝化的不足。

4、利用对硝基氟苯和吗啡啉-3-酮于强碱氢化钠、N-甲基吡咯烷酮(溶剂，又名NMP) 作用下制备4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，收率仅为17.6％，参见CN1262551A，描述为如下合成路线4：

合成路线4