[发明专利]一种氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮化合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种氮杂卓并[5,4,3‑cd]吲哚‑6‑酮化合物的合成方法，具体地，本发明公开了IA化合物的制备方法，具有包括步骤：将式II化合物与式III化合物经由Grandberg反应制得式IA化合物。本发明的方法原料便宜易得，反应步骤短，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机化学领域，具体涉及聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂瑞卡哌瑞中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮及其类似物的合成方法。

背景技术

瑞卡哌瑞，化学名为8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的小分子抑制剂，由辉瑞公司开发，于2016年12月由美国FDA批准上市，临床上用于治疗BRCA变异晚期卵巢癌。其结构式如下：

瑞卡哌瑞的制备方法报道比较多，但工业上较为可行的工艺路线主要有：

WO2000042040公开了以2-甲基-5-氟苯甲酸为原料，通过硝化、酯化、缩合、还原关环得到中间体6-氟吲哚-4-甲酸甲酯(4)。后者通过吲哚环烯基化、还原、关环得到三环中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(7或I)，该中间体再通过溴代、Suzuki偶联、胺化、还原得到瑞卡哌瑞，如路线1所示：

该反应步骤存在路线长、收率低的问题，比如从中间体4到中间体7的收率仅为28％。

Org.Process Res.Dev.2012,16,1897-1904.对以上路线进行了改进，除工艺条件进行了改进外，工艺步骤的改变在于：中间体6-氟吲哚-4-甲酸甲酯(4)通过烷基化、脱保护、关环得到三环中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(7或I)，如路线2所示：

此方法虽然缩短了一步反应，但是合成瑞卡哌瑞的步骤还是偏多，且反应收率仍然存在偏低的缺点，从中间体4到中间体7的收率也只有38％。

以上两条路线中，均经过了关键三环中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(式I化合物)：

而在路线1和路线2中，合成该中间体的方法均存在路线长、收率低的缺陷，因此有必要寻找一种高效合成该中间体的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效合成8-氟-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮及其类似物的方法。

本发明第一方面，提供一种制备式IA化合物的方法，包括以下步骤：

将式II化合物与式III化合物发生Grandberg反应，从而形成式IA化合物；

式中，

R¹和R²各自独立地选自氢、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、卤素(氟、氯、溴、碘)、磺酸基(SO₃H)、硝基(NO₂)、氨基(NH₂)；

R³选自氢或C1-C10烷基；