[发明专利]一种帕布昔利布的制备方法

说明书

本发明公开了一种帕布昔利布的制备方法，包括帕布昔利布粗品的合成和帕布昔利布的精制，其中精制包括：(a)取帕布昔利布粗品，加入叔丁醇与二乙醇二甲醚的混合有机溶剂中，以15～20℃/h的速度升温至70～80℃，控温搅拌至溶清，加入200目硅胶，保温脱色，热过滤，收集滤液；(b)将滤液以20℃/h的速度降温至20～25℃，加入帕布昔利布晶种，控温搅拌25～30min；(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至5～10℃，控温搅拌养晶；(d)抽滤，收集晶体，少量甲叔醚洗涤，真空干燥，得帕布昔利布精品。通过本发明的制备方法，所得的帕布昔利布纯度能够达到99.96％以上，产品的质量得到了显著的提高，且操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及抗肿瘤药物帕布昔利布的制备方法。

背景技术

帕布昔利布(Palbociclib)是由辉瑞(Pfizer)公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，2013年4月获得美国FDA的“突破性疗法”资格。由于其III期临床上的良好表现，辉瑞公司于2014年8月向美国FDA提交上市申请，并获得优先审查资格，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。该药的研究成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要的新选择。

帕布昔利布(Palbociclib，I)的化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，其结构式为：

现有技术的制备方法，步骤繁琐，副反应多，不适合工业生产；或者收率低，浪费原材料，提高生产成本。另外，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。现有技术对此没有公开专门的纯化方法，因此有必要对这样不合格的产品或粗品进一步进行纯化，以提高产品的收率及纯度。本领域迫切需要研究出一种低成本、高收率、适用于大生产的帕布昔利布的制备方法，以克服上述缺点。

本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种帕布昔利布的纯化方法，该方法简单，产品纯度高，收率高，易于工业化生产。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，有效去除杂质，提高帕布昔利布纯度，特提出本发明。

本发明的目的在于提供一种操作简单，收率高，纯度高的帕布昔利布的制备方法，该方法能明显减少杂质的种类和含量，从而提高制剂产品质量，适合于工业化大生产。

发明人经过长期认真的研究，进行各种试验优化工艺，在研究过程中惊喜地发现了一种帕布昔利布的精制方法。通过该方法，能够有效去除杂质，大幅度提高原料药帕布昔利布的纯度。经试验发现，该方法可使目前已知的合成方法所制得的帕布昔利布粗品、市售的帕布昔利布原料药仅含有已知常见杂质A、B、C、D中的杂质B，并能使其含量显著降低，杂质B的含量可控制在0.05％以下。

本发明通过以下技术方案来实现本发明的目的：

一种帕布昔利布的制备方法，包括帕布昔利布粗品的合成和帕布昔利布的精制。

本发明所述的帕布昔利布的精制方法包括如下步骤：

(a)取帕布昔利布粗品，加入叔丁醇与二乙醇二甲醚的混合有机溶剂中，以15～20℃/h的速度升温至70～80℃，控温搅拌至溶清，加入200目硅胶，保温脱色，热过滤，收集滤液；

(b)将滤液以20℃/h的速度降温至20～25℃，加入帕布昔利布晶种，控温搅拌25～30min；

(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至5～10℃，控温搅拌养晶；

(d)抽滤，收集晶体，少量甲叔醚洗涤，真空干燥，得帕布昔利布精品。