[发明专利]一种帕布昔利布的制备方法

权利要求书

1.一种帕布昔利布的制备方法，包括帕布昔利布粗品的合成和帕布昔利布的精制，其特征在于，所述的帕布昔利布的精制方法包括如下步骤：

(a)取帕布昔利布粗品，加入叔丁醇与二乙醇二甲醚的混合有机溶剂中，以15～20℃/h的速度升温至70～80℃，控温搅拌至溶清，加入200目硅胶，保温脱色，热过滤，收集滤液；

(b)将滤液以20℃/h的速度降温至20～25℃，加入帕布昔利布晶种，控温搅拌25～30min；

(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至5～10℃，控温搅拌养晶；

(d)抽滤，收集晶体，少量甲叔醚洗涤，真空干燥，得帕布昔利布精品；

所述的帕布昔利布粗品的合成包括如下步骤：

(1)化合物4与化合物5在三氯化铝、乙醇及氢氧化钠中成环反应制得化合物3；

(2)化合物3与异丙醇混合，依次加入环戊胺、乙醇钠、化合物2进行“一锅法”反应制得化合物1；

2.如权利要求1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，帕布昔利布的精制中步骤a所述的帕布昔利布粗品与混合有机溶剂的质量体积比为1:5～15g/ml。

3.如权利要求1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，帕布昔利布的精制中步骤a所述的混合有机溶剂中，叔丁醇与二乙醇二甲醚的体积比为1:1.5～1.8；所述硅胶用量为溶液体积的2～5％；所述保温脱色时间为20～30min。

4.如权利要求1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，步骤a、b所述搅拌是指搅拌速度为150～180r/min。

5.如权利要求1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，步骤c所述搅拌是指搅拌速度为120r/min；所述养晶时间为1～4h。

6.如权利要求1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，步骤d所述甲叔醚与帕布昔利布粗品的比值为1～3ml:1g；干燥温度为50～55℃。

7.如权利要求1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，所述的帕布昔利布粗品的合成步骤具体为：

(1)于三口瓶中加入化合物4、化合物5、三氯化铝，加入适量乙醇，室温搅拌4h，加入氢氧化钠，室温搅拌3h，用2M的稀盐酸调节pH至5，搅拌30min后升温至60℃，待固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤，干燥后得化合物3；

(2)化合物3与适量异丙醇混合，加入环戊胺，控制温度20～60℃，加热回流4h，加入乙醇钠，搅拌30min后，加入化合物2进行回流反应3h，降至常温，过滤，用去离子水进行洗涤，真空干燥，得到化合物1。

8.如权利要求7所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，所述的帕布昔利布粗品的合成步骤(1)所述的化合物4、化合物5、三氯化铝、氢氧化钠的摩尔比为1.00～1.10:1.00:1.00～1.50:1.00～2.00。

9.如权利要求7所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，所述的帕布昔利布粗品的合成步骤(2)所述的化合物3、环戊胺、乙醇钠、化合物2摩尔比为1.00:0.90～1.00:1.00～2.00:1.00。

10.如权利要求8所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，所述的帕布昔利布粗品的合成步骤(1)所述的化合物4、化合物5、三氯化铝、氢氧化钠的摩尔比为1.05:1.00:1.20:1.50。

11.如权利要求9所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，所述的帕布昔利布粗品的合成步骤(2)所述的化合物3、环戊胺、乙醇钠、化合物2摩尔比为1.00:0.95:1.50:1.00。