[发明专利]一种基于钯碳的伏立诺他衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种基于钯碳的伏立诺他衍生物及其制备方法和应用。本发明所提供的基于钯碳的伏立诺他衍生物是以伏立诺他为母体化合物，并通过连接水溶性基团以改善其水溶性，从而有效改善了伏立诺他原药在使用上的不便以及用药过程中所存在的副作用。同时，本发明制备方法工艺简便、且操作步骤简单，适于规模化生产。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物制备领域，具体而言，涉及一种基于钯碳的伏立诺他衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

伏立诺他(vorinostat)，化学名为“N-羟基-N'-苯基辛二酰胺”或“辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)”，是美国Merck公司研发的首个组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂类抗肿瘤药。由于伏立诺他能够选择性的诱导肿瘤细胞的晚期分化，从而在适宜的条件下抑制该类细胞的增殖，因而，伏立诺他被用于治疗癌细胞不断增殖的肿瘤患者，在临床上也床主要用于治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL：一种非霍奇金淋巴瘤，是一种影响皮肤白细胞类型的T细胞癌)。

伏立诺他在2006年在美国被批准上市，具有明确的抗肿瘤疗效，尽管如此，由于其水溶性较差，因而限制了伏立诺他的发展和应用。

在规定的浓度或生理pH条件下，伏立诺他的低水溶性使其很难配制成注射用水给药(Kelly，W.K.等，Phase I clinical trial of histone deacetylase inhibitor:Suberoy lanilide hydroxamic acid administered intravenously.Clin.Cancer Res2003，9，3578–3588)，因而，目前的剂型以胶囊口服给药为主(FDA(2006)Available at:http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm？fuseaction＝Search.DrugDetails)。为维持体内药物浓度而产生了腹泻、疲劳、恶心、味觉障碍、神经性厌食症、贫血症、血小板减少等多种不良反应(Krug，L.M.等，[J].Clin.Lung Cancer 2006，7，257)。尤其是，当我们面对无法吞咽的病人，如婴儿，重症病人，瘫痪或昏迷病人时，无法实现口服给药，这时候药物的无法注射给药问题就变得尤为突出(US20100240601A)。

因此，改善伏立诺他水溶性，减少不良反应，成为保证其抗肿瘤化学治疗得以继续的关键。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种基于钯碳的伏立诺他衍生物，所述的伏立诺他衍生物具有良好的水溶性，能够有效防止不良反应。

本发明的第二目的在于提供一种所述的基于钯碳的伏立诺他衍生物的制备方法，该方法具有制备方法流程少，操作简便等优点。

本发明的第三目的在于提供一种所述基于钯碳的伏立诺他衍生物的应用。

本发明的第四目的在于提供一种包含本发明基于钯碳的伏立诺他衍生物的药物或药物组合物。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种基于钯碳的伏立诺他衍生物，所述基于钯碳的伏立诺他衍生结构如下：

式(I)中，R₁-R₄分别独立的为氢、羟基，或羧基；R₅、R₇分别独立的为C0-C20的取代或未取代的亚烷基；R₆、R₈分别独立的为氢、C1-C20的取代或未取代的烷基；其中，R₁-R₄中至少有一个羟基或羧基。