[发明专利]合成α‑取代烷基膦酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种采用铜氢试剂催化共轭还原合成α-取代烷基膦酸酯的方法。

背景技术

α-芳基乙基膦酸酯已经被证实具有负性肌力作用和钙拮抗活性，同时，作为半抗原也广泛应用于多种反应免疫中。此外，α-取代烷基膦酸酯还可用于合成抗疟疾药物、除草剂、聚合物稳定剂等。

以下是α-取代烷基膦酸酯的应用举例：

目前，文献报道的关于α-取代烷基膦酸酯的合成方法有溴代物的Arbuzov膦化反应、烯烃的磷氢化加成反应、Cu催化腙的还原偶联、Hiyama反应等。然而，对烯基膦酸酯的碳碳双键直接氢化是合成α-取代烷基膦酸酯最为直接通用的方法。例如，以Pd、Ru、Ir等金属为催化剂，高压氢气反应条件下，通过氢化还原即可高效还原α-取代烯基膦酸酯得到α-取代烷基膦酸酯。另外，以甲酸铵为氢源，Pd/C为催化剂，通过催化转移氢化反应也可合成α-芳基乙基膦酸酯。

以下是合成α-取代烷基膦酸酯的例子：

但是以上方法存在反应效率低下、区域选择性不足、原料稳定性较差、反应条件较苛刻、操作不安全、脱卤竞争副反应等缺点。因此，发展绿色高效合成α-取代烷基膦酸酯的通用合成方法就显得十分迫切和重要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，克服以上现有技术的缺点：提供一种具有底物普适性广、官能团兼容性好、反应条件温和、反应效率高的α-取代烷基膦酸酯的合成方法。

本发明的技术解决方案如下：一种合成α-取代烷基膦酸酯的方法，具体步骤如下：往反应器中加入一水醋酸铜，然后加入三苯基磷或1,2-双(二苯基膦)苯；抽真空后通入N₂除氧；在N₂保护下加入甲苯和叔丁醇，室温搅拌10-20min；在N₂保护下加入聚甲基氢硅氧烷后搅拌5-10min；在N₂保护下加入α-取代烯基膦酸酯，然后在40-80℃下反应2-15h；反应结束后，加水和乙酸乙酯稀释反应体系，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压旋蒸除溶剂后再以石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经蒸馏得到α-取代烷基膦酸酯。

所述一水醋酸铜与三苯基磷的摩尔比为1︰0.8-1.3。

所述一水醋酸铜与1,2-双(二苯基膦)苯的摩尔比为1︰0.3-1.3。

所述一水醋酸铜与α-取代烯基膦酸酯的摩尔比为1︰5-15。

所述α-取代烯基膦酸酯与叔丁醇的摩尔比为1︰1-4。

所述α-取代烯基膦酸酯与聚甲基氢硅氧烷的摩尔比为1︰1-3。

所述α-取代烯基膦酸酯与甲苯的摩尔比为1︰20-50。

作为优选，所述的α-取代烯基膦酸酯为α-取代烯基膦酸二乙酯或α-取代烯基膦酸二甲酯中的一种。

作为优选，所述石油醚和乙酸乙酯的混合液中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1︰1-3。

上述反应通式如下：

本发明的有益效果是：本发明首次提供了一种铜氢催化共轭还原α-取代烯基膦酸酯的还原方法，高效地合成了α-取代烷基膦酸酯；该方法具有底物普适性广、官能团兼容性好、反应条件温和、反应效率高且操作安全等优点。

具体实施方式

下面用具体实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明不仅局限于以下具体实施例。

实施例一

往Schlenk反应管(10mL)中加入一水醋酸铜0.04mmol，三苯基磷0.04mmol，抽真空放氮循环三次。在N₂保护下加入甲苯2.0mL，叔丁醇127μL，室温搅拌10-20min；在N₂保护下加入聚甲基氢硅氧烷265μL后搅拌5-10min；在N₂保护下加入α-(3,4-二氯苯基)乙烯膦酸二乙酯0.4mmol，然后在40-80℃下反应2-10h；TLC确认反应结束后，往反应体系中加水5mL，用乙酸乙酯30mL(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥；然后过滤除去硫酸钠，经旋转蒸发仪蒸馏得到有机初产品。然后将上述有机初产品以体积比为1︰1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经旋转蒸发仪蒸馏得到α-(3,4-二氯苯基)乙基膦酸二乙酯120.3mg，产率为97％，淡黄色液体。分析数据如下：