[发明专利]GS5816中间体、制备方法及应用

说明书

本发明公开了GS5816中间体、制备方法及应用。本发明提供了化合物12的制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，缩合剂存在的条件下，将化合物13与化合物9进行缩合反应，制得化合物12。本发明的制备方法反应条件温和、操作简单安全、无需特种纯化设备、避免了后处理过程中用柱层析分离操作、手性异构体易于控制，以本发明的化合物12为中间体制备维帕他韦收率高、制得的维帕他韦化学及光学纯度大于99.50％，所有杂质均小于0.10％，能够达到原料药标准、成本低、适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及GS5816中间体、制备方法及应用。

背景技术

2016年6月，FDA批准了吉利德科学公司又一款抗丙肝重磅药物Epclusa(索非布韦400mg+Velpatasvir 100mg)，首个用于治疗1-6型主要基因亚型的抗丙肝药物。被誉为继索非布韦和Harvoni之后，第三代抗丙肝重磅炸弹药物。

2016年10月吉利德科学公司宣布了4项全球三期临床研究结果，索非布韦，维帕他韦(Velpatasvir)和Voxilaprevir三合一片剂对基因1-6型HCV感染患者治愈效果显著。以Velpatasvir为复方的抗丙肝新药，2017年7月，FDA批准上市，药品名Vosevi，Vosevi将很快成为抗丙肝领域的明星药物，市场前景广阔。

吉利德科学公司的US20150361073制备专利公开了一种维帕他韦(Velpatasvir或GS5816)的制备方法，其原料荧光较弱，且合成过程中很难控制手性，导致很难拿到手性纯度较高的中间体，继而制备API成本高，难度大。

因此，寻找反应过程中手性异构体控制方便、制得的产品手性纯度高、化学纯度高、达到原料药标准、总收率高、操作简便、生产成本低、适合于工业化生产的维帕他韦(Velpatasvir或GS5816)的制备方法是目前急需解决的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中维帕他韦(Velpatasvir或GS5816)的制备方法，反应过程中手性异构体控制困难，得到的产品手性纯度差，达不到原料药标准，总收率低，生产成本高，不适合于工业化生产等缺陷，而提供了GS5816中间体、制备方法及应用。本发明的制备方法反应条件温和，步骤短，收率高，制得的产品纯度高，能够达到原料药(API)的标准，生产成本低，适合于工业化生产。

本发明提供了化合物12的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，缩合剂存在的条件下，将化合物13与化合物9进行缩合反应，制得化合物12即可；

所述的化合物12的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：

在所述的化合物12的制备方法中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。