[发明专利]一种奥贝胆酸的精制方法

说明书

本发明公开了一种奥贝胆酸的精制方法。本发明提供了一种奥贝胆酸I的精制方法，其包括以下步骤：将奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液，析晶，得到纯化后的奥贝胆酸；所述的溶剂为酯类溶剂、或酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂；所述的奥贝胆酸粗品的HPLC纯度达到85％以上。本发明的精制方法操作简单、方便、收率高、制得的产品纯度高、杂质含量低、能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化。

技术领域

本发明涉及一种奥贝胆酸的精制方法。

背景技术

奥贝胆酸(obeticholic acid，CAS号：459789-99-2；化学名称：6-乙基鹅去氧胆酸，结构如式I所示：

奥贝研发的法尼酯衍生物X受体(FXR)的强效激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。

Intercept制药公司正对奥贝胆酸的多种适应症进行开发，包括原发性胆汁性肝硬化(III期临床)、非酒精性脂肪肝炎NASH(II期临床)以及原发性硬化性胆管炎(II期临床)。2014年5月，FDA授予了奥贝胆酸快速通道资格；2015年1月，FDA授予了奥贝胆酸突破性疗法认定；2016年6月，FDA批准上市。

由于发达国家和发展中国家的饮食中脂肪和糖含量越来越大，分析师估计非酒精性脂性肝炎可能会取代丙型肝炎(hepatitis C)成为肝脏移植的主要原因。奥贝胆酸有机会成为加州吉利德科学公司(Gilead Sciences)的丙型肝炎治疗药物Sovaldii(索非布韦)相媲美的药物。

奥贝胆酸在现有技术条件下的合成方法可以参考专利CN201380043964.8中报道的方法。该方法提到奥贝胆酸用硅胶纯化，这显然是是无法用于大规模制备和工业化的。另外专利US2014/148428提到用酸碱调节的做法，但明显无法去除其异构体和主要杂质鹅去氧胆酸，专利WO2013/192097提到用二氯甲烷精制的做法，但除杂效果差，不能得到合格产品，并且残留溶剂较大，无法干燥去除。

因此，寻找操作简单方便、收率高、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产的奥贝胆酸的精制方法是目前急需解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中奥贝胆酸的精制方法操作复杂、总收率低、制得的产品纯度差、达不到原料药标准、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种奥贝胆酸的精制方法。本发明的精制方法操作简单、方便、收率高、制得的产品纯度高、杂质含量低、能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化。

本发明提供了一种奥贝胆酸I的精制方法，其包括以下步骤：将奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液，析晶，得到纯化后的奥贝胆酸即可；所述的溶剂为酯类溶剂、或酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂；所述的奥贝胆酸粗品的HPLC纯度达到85％以上。

本发明所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的奥贝胆酸粗品的纯度优选90％～100％，所述的纯度是指HPLC纯度；例如97.38％、94.37％、92.44％或90.56％。如果奥贝胆酸粗品的纯度小于85％，可以选择本发明所述的方法精制或现有文献中的方法精制到纯度85％以上。

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正戊酯和乙酸正己酯中的一种或多种。

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，当采用酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与所述的卤代烃类溶剂的体积比值优选1～10，例如1、3、7或10。