[发明专利]长效恩替卡韦前药及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种长效恩替卡韦前药及其制备方法和应用。该恩替卡韦前药具有式Ⅰ所示的结构，该化合物在体内能缓慢、持续、稳定地释放并转化为恩替卡韦原药，达到长效的目的。在式I中，R₁、R₂和R₃的定义如说明书所述。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及长效恩替卡韦前药及其制备方法和应用。

背景技术

恩替卡韦是一种用于治疗乙肝病毒(HBV)感染的新一代鸟嘌呤核苷类似物，主要用于病毒复制活跃、血清谷丙转氨酶(ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。恩替卡韦与原有的核苷类似物比较具有抗病毒作用强、起效快、副作用小、临床耐药率低的优点，恩替卡韦能够强效抑制HBV，并且具有高耐药基因屏障。在乙肝治疗中，恩替卡韦作为一线抗病毒药物，是目前降病毒最快最强、变异几率最低的核苷类似物。恩替卡韦与食物同时服用会导致吸收延迟，C_max降低44－46％，药时曲线下面积(AUC)降低18－20％。因此，本品需空腹服用(餐前或餐后至少2小时)，这也给患者带来了一定的不便。

我国是被世界公认的“乙肝大国”。在我国，慢性乙型肝炎病毒感染的人数约有1.3亿，其中3000万人患有慢性乙肝。根据最新的数据显示，我国每年因肝病死亡的人数接近50万，给社会造成损失高达1000亿元。

乙肝是一种慢性疾病，需要长期用药以控制感染者体内的病毒水平。目前在临床上，成人和16岁以上青少年感染者口服恩替卡韦需每天一次，每次0.5mg，根据病情，疗程可达6个月以上。为了提高患者服药的依从性，减少服药次数，降低病人少服、漏服的几率，更好地控制病人体内的病毒量，长效恩替卡韦有一定的市场需求。目前报道的研究方向主要集中在改善恩替卡韦的肝靶向性和提高生物利用度，尚无恩替卡韦长效制剂的上市，甚至在药化领域尚没有以长效为目的对恩替卡韦进行改造的报道。因此，本发明可填补这一空白。

发明内容

本发明通过对恩替卡韦的结构进行改造，制备出具有长效属性的前体药物。此类药物具有水难溶性特点，在体内可缓慢、持续、稳定地释放并转化为恩替卡韦。

本发明采取以下技术方案：

一方面，本发明提供一种恩替卡韦前药或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述恩替卡韦前药的结构式如式I所示，

其中，

R₁选自氢和C(O)XY，X选自O、NH、(CH₂)_m和化学键，Y选自C₇-C₃₀的支链或直链的饱和或不饱和烷基、C₇-C₃₀的取代烷基和甾体类脂肪链；

R₂选自氢和C(O)XY，X选自O、NH、(CH₂)_m和化学键，Y选自C₉-C₃₀的支链或直链的饱和或不饱和烷基、C₉-C₃₀的取代烷基和甾体类脂肪链；

R₃选自氢和C(O)XY，X选自O和NH，Y选自C₁₀-C₃₀的支链或直链的饱和或不饱和烷基以及C₁₀-C₃₀的取代烷基；

所述取代烷基任选地被选自：氧、氮、硫、卤素、胺基、酰胺基(NHCOR或CONHR)、羰基、酯基、环烷基、芳基和芳杂环的取代基取代；

其中，m为1-6的整数，R为C₁-C₂₆的支链或直链的饱和或不饱和烷基。