[发明专利]胎盘靶向递送系统及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种胎盘靶向递送系统，包括疏水性内核、包裹疏水性内核的单层脂类分子层和亲水性外壳，疏水性内核包括疏水性多聚物及其负载的目标投递物，目标投递物包括妊娠药物和超声造影剂中的至少一种；亲水性外壳为靶向胎盘样硫酸软骨素A的多肽所接枝的两亲性大分子化合物，两亲性大分子化合物的疏水端穿插于单层脂类分子层中，两亲性大分子化合物的亲水端与多肽通过酰胺键连接，多肽暴露在单层脂类分子层外，其中，多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1‑SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。本发明还提供了该胎盘靶向递送系统的制备方法及其在诊断、治疗由胎盘引起的妊娠疾病中的应用。

技术领域

本发明属于药物技术领域，特别涉及一种胎盘靶向递送系统及其制备方法和应用。

背景技术

妊娠是指从受孕到分娩的生理过程，妊娠疾病是指该生理期间发生的与妊娠有关的疾病，它严重影响着孕妇的健康和胎儿的正常发育，例如胎儿宫内发育受阻、妊娠糖尿病和早产等。妊娠疾病的发病率较高，但目前对于妊娠疾病并没有有效的预防、早期检测和治疗手段。研究表明，妊娠疾病主要是因为胎盘发育功能异常所导致的。

超声检查虽然具有操作简便、安全高效、无创无辐射、实时检测和对设备场地环境要求低等优势，但是由于临床上并没有开发出特异的胎盘造影剂，因此，超声检查技术并没有应用到临床上妊娠疾病的预防、早期检测。

开发出安全高效的胎盘造影剂成为妊娠疾病预防、诊断和治疗的基础和关键。目前临床上常用的是脂质微泡造影剂SonoVue，但临床实践发现，其对检测胎盘组织的特异性不强，且微泡粒径大多集中在2-10μm。而胎盘血管内皮间隙约为380～780nm，因此该微泡不能通过母体到达胎盘部位。

因此，有必要提供一种特异性靶向胎盘的囊泡结构，以提高对妊娠疾病的预防、早期检测和治疗等。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种胎盘靶向递送系统，所述纳米泡的稳定性好，粒径小，分布均一，对胎盘的靶向识别能力好，该纳米泡有望作为预防、诊断和治疗妊娠疾病的诊疗一体的制剂。

第一方面，本发明提供了一种胎盘靶向递送系统，所述胎盘靶向递送系统包括疏水性内核、包裹所述疏水性内核的单层脂类分子层和靶向性亲水性外壳，所述疏水性内核包括所述疏水性多聚物及其负载的目标投递物，所述目标投递物包括妊娠药物和超声造影剂中的至少一种；所述亲水性外壳为靶向胎盘样硫酸软骨素A(pl-CSA)的多肽所接枝的两亲性大分子化合物，所述两亲性大分子化合物的疏水端穿插于所述单层脂类分子层中，所述两亲性大分子化合物的亲水端与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述单层脂类分子层外，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。

本发明中，接枝到两亲性大分子化合物上的多肽可以是如SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2或如SEQ ID NO:3所示的一种序列，也可以如SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示序列中的多种。

所述胎盘靶向递送系统为球状结构，尺寸为纳米级。优选地，所述胎盘靶向递送系统的直径为80～150nm。所述粒径是采用透射电子显微镜测得。纳米级的球状递送系统，一来，有利于减少肾脏的排泄清除、网状内皮系统吸收及吞噬细胞的识别；二来，可顺利通过毛细血管内皮细胞间隙到达靶组织。

优选地，所述疏水性多聚物、单层脂类分子、所述两亲性大分子化合物的质量比为1：(0.05-0.3)：(0.2-0.6)。在该质量比下，所述胎盘靶向递送系统的各组分间可以形成形貌较规则、粒径分布较均匀、分散性良好的球状结构，所述胎盘靶向递送系统的结构稳定，在血液中不易产生排斥，有利于迅速到达表达硫酸软骨素的胎盘滋养层细胞，有利于延长造影时间，同时在超声的作用下释放出投递药物，在妇产科领域应用具有极大的优势。