[发明专利]一种塞来昔布杂质B的制备方法

说明书

本发明公开了一种塞来昔布工艺杂质B的制备方法，该方法通过合成的方法将杂质B的含量增加至25％以上，再通过超临界流体色谱分离技术的应用将杂质B纯化至纯度为99％以上。

技术领域

本发明涉及药学技术领域，具体地说，涉及一种塞来昔布工艺杂质B的制备方法。该方法不仅增加了塞来昔布杂质B的含量，而且提高了纯化的收率及产品的纯度。

背景技术

专利US5760068描述了塞来昔布的合成方法，4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮与4-肼基苯磺酰胺盐酸盐经过加成、关环反应合成塞来昔布；反应过程会产生一定的副产物杂质B。在该步反应过程中，1,3-二酮化合物有两个亲电位点，4-肼基苯磺酰胺盐酸盐有两个亲核位点。根据位点活性不同，首先活性较高的位点Nu1和E1缩合，然后Nu2和E2关环生成塞来昔布，反之，Nu1和E2缩合，Nu2和E1关环则生成杂质B。杂质B的化学名为4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺。

目前，研究发现塞来昔布原料药中主要杂质有7种，其结构式分别为：

黄萍等(“塞来昔布有关物质的合成”，《中国药物化学杂志》，第22卷，第6期，2012年12月，p503-506)报道了化合物D和化合物B的制备方法，其中化合物B是通过回收塞来昔布制备过程的滤液，再经过液相色谱分离(流动相：乙腈-水，体积比为60:40，流速：3ml/min)得到的，收率为3.0％；按照该方法通过重结晶回收滤液的方法富集到粗品中杂质B的含量为12.4％，而且HPLC检测与主峰相对保留时间为1.11。通过该方法制得的化合物B的收率较低，而且使用反相色谱分离纯化，收集的馏分水和乙腈的混合溶剂的沸点较高，后续处理需要大量时间甚至冻干处理，极大地增加了生产成本，不适合于实际生产应用。

发明内容

本发明人开发了一种塞来昔布杂质B的制备方法，不仅将粗品中杂质B的含量提高至30％以上，而且通过SFC法对粗品进行分离纯化，使得得到的产品为甲醇溶液，通过简单的减压浓缩就可得到产品，简化了操作，降低成本，而且得到的产品纯度达到99％以上，与现有技术例如黄萍等报道的方法对比将产品的收率提高了10倍。

本发明的目的是提供一种塞来昔布杂质B的制备方法。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种塞来昔布杂质B的制备方法，包括以下步骤：

a、氮气保护下，以4-甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯为原料，在强碱的作用下经Claisen缩合反应，得到化合物4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮，该化合物4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮与4-肼基苯磺酰胺盐酸盐加成关环反应合成杂质B粗品；

这里，所述Claisen缩合反应中的强碱，选自甲醇钠的甲醇溶液、乙醇钠的乙醇溶液、叔丁醇钠的叔丁醇溶液、或叔丁醇钾的叔丁醇溶液；

所述的Claisen缩合反应是在极性非质子性溶剂或者C1-C4烷醇中进行的，所述极性非质子性溶剂选自四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、或甲基叔丁基醚；所述C1-C4烷醇选自甲醇、乙醇、或异丙醇；

所述的Claisen缩合反应的后处理为稀盐酸调节pH值，pH值范围为5～8；

所述的加成关环反应是在C1-C4烷醇或者C1-C4烷醇和纯化水的混合溶剂中进行的，所述的C1-C4烷醇选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇；或者，所述的混合溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、或无水异丙醇与纯净水的混合溶剂；而且，C1-C4烷醇与纯化水的体积比为1：1、2：1、3：1、4：1或3：2；

b、杂质B粗品分离纯化，采用超临界流体色谱技术：