[发明专利]2‑（4‑吗啉基）‑4,6‑二取代嘧啶/均三嗪类化合物及其盐和应用

说明书

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及2-(4-吗啉基)-4,6-二取代嘧啶或均三嗪类化合物及其可药用盐和应用。

背景技术

癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。近30年来，我国癌症发生率正处于快速上升期，癌症发病率约为200/10万人，每年新发病例达320万例以上，死亡约270多万，在治患者700万人以上。

目前癌症的主要治疗手段仍然是手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程度上仍是以药物治疗为主。因此，研究开发新的抗肿瘤药物具有重要意义。

近年来，随着肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就，如发展了表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂、Bruton酪氨酸抑制剂、选择性PI3Kδ抑制剂、BRAF抑制剂等。

在多数癌细胞中，一些激酶呈现高表达或因基团突变而激活。针对这一特点，已经开发了吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、依鲁替尼、奥希替尼和威罗菲尼等激酶抑制剂，用作抗肿瘤药物，治疗肺癌、血癌、黑色素瘤等。但是，有些激酶抑制剂应用于临床后发现其有效率并不高，多数激酶抑制剂在患者使用一年后，肿瘤细胞会产生获得性耐药。因此，研发结构新颖的高效低毒的抗肿瘤药物具有重要意义。

细胞内信号传到是通过多通路实现的。文献报道的绝大多数激酶抑制剂是单靶点或单通路激酶抑制剂，临床效果不佳。本发明提供的化合物具有抑制PI3K和RAF激酶的双重活性，可同时阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路和Ras/RAF/MEK/ERK信号通路，抗肿瘤活性更佳。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2-(4-吗啉基)-4,6-二取代嘧啶或均三嗪类化合物及其可药用盐，该化合物及其盐具有抑制PI3K和RAF激酶的双重活性，可同时抑制PI3K/AKT/mTOR信号转导通路和Ras/RAF/MEK/ERK信号转导通路，抗肿瘤活性更佳。

本发明的目的还在于提供一种2-(4-吗啉基)-4,6-二取代嘧啶或均三嗪类化合物及其可药用盐在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，所制备的抗肿瘤药物制剂能够为癌症的临床治疗提供更多的选择。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种2-(4-吗啉基)-4,6-二取代嘧啶或均三嗪类化合物，其特征在于，其结构式为：

其中，R¹为C₁-C₃的烷基；R²为氢、卤素、甲基或三氟甲基；R³为氢、氨基、甲氧基、氰基或三氟甲基；X为N或CH；Y为N或CH；

当R²为氢、R³为氨基且Y为N时，X不为N。

优选地，所述的R¹为甲基、乙基、环丙基或异丙基。

优选地，所述的R²为氢、氟、氯、甲基或三氟甲基，R²位置为所在苯环的3-位。

一种2-(4-吗啉基)-4,6-二取代嘧啶或均三嗪类化合物的可药用盐，其中，所述可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、樟脑磺酸盐、苯甲酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙磺酸盐、琥珀酸盐、苯磺酸盐或甲磺酸盐。

2-(4-吗啉基)-4,6-二取代嘧啶(或均三嗪)类化合物或其可药用盐在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。

优选地，所述抗肿瘤药物制剂是能够抑制PI3K活性或RAF活性的药物制剂。

优选地，所述肿瘤为PI3K或RAF高表达或突变的肿瘤。

进一步优选地，所述肿瘤为PI3Kα或BRAF高表达或突变的肿瘤。

优选地，所述抗肿瘤药物制剂为片剂、胶囊剂或注射剂，其中每片、每粒或每支制剂中含30～500mg的2-(4-吗啉基)-4,6-二取代嘧啶(或均三嗪)类化合物或其可药用盐。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：