[发明专利]一种他汀类药物中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种他汀类药物中间体的制备方法。本发明中，以化合物II为起始原料，通过环氧化反应形成化合物III，随后与氰化试剂反应生成化合物IV，再通过缩合反应，得到目标化合物中间体I。本发明通过卤素置换反应，环氧化反应，以及相转移催化剂的使用，加快反应速率，缓和反应条件，提高了反应收率，更利于他汀类药物中间体I的大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种他汀类药物中间体I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

他汀类药物(Statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它能阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌，是最为经典、有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。

化合物I所示(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是制备他汀类药物的重要中间体。

专利US 6344569B1提供了两种中间体I的制备路线，方法如下：

方法一：

上述路线通过一步亲核取代得到了目标产物，但该法制备过程中，制备反应需要100℃搅拌30h，且收率只有11％。

方法二：

上述路线采用先取代，后缩合的方法制备中间体I，加热反应时间相对减少，但仍需要80℃搅拌反应，依然存在反应温度高，收率低缺点。

综上，关于中间体I的制备报道较少。报道专利US 6344569 B1的两种方法中，均存在反应温度高，收率低等缺点。又鉴于他汀类药物在治疗高脂血症中的重要性，因此开发一种反应温和，收率较高，更利于工业化生产的，制备中间体I的新方法是十分必要的。

发明内容

为了解决现有技术中他汀类药物中间体制备条件不适当，产品的收率低等缺陷，本发明提供一种反应条件温和、反应收率高的他汀类药物中间体I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种他汀类药物中间体的制备方法，

上述他汀类药物中间体的制备方法，该方法包括以后步骤：

第一步：以化合物II为原料，在金属碘化物和碱的作用下进行反应，得到化合物III；

在一些技术方案中：反应所用的溶剂为DMF、DMSO、乙醇或甲醇中的一种；反应温度为0～100℃；所述金属碘化物为NaI或KI中的一种，化合物II与金属碘化物的摩尔比为1：0.1～1；所述碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、KOH、Ca(OH)₂或EDA中的至少一种，化合物II与碱的摩尔比为1：1～5。

在一些优选的技术方案中：反应所用的溶剂为DMF，金属碘化物为KI，所述碱为DBU，反应温度为35～45℃，化合物II与金属碘化物的摩尔比为1：0.1～0.2，化合物II与碱的摩尔比为1：1～2.5。

第二步：所述的化合物III在相转移催化剂和氰化试剂的作用下进行反应，得到化合物IV；