[发明专利]一种焦磷酸盐化胆固醇及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种焦磷酸盐化胆固醇及其制备方法和用途。本发明通过点击化学连接胆固醇与焦磷酸盐，将胆固醇在药物制剂中的广泛应用与焦磷酸盐的骨靶向性二者相结合，制备出对骨具有强亲和力的靶向辅料—焦磷酸盐化胆固醇(PPi‑Chol)，大大提升骨靶向剂型方面的研究进展，提升骨相关疾病的治疗效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种焦磷酸盐化胆固醇及其制备方法和用途。

背景技术

点击化学(Click Chemistry)是指一组反应快速，操作简单，容易提纯，反应灵活，配向性好，且产物产率高的一组反应。如叠氮化1,3-偶极环加成反应、末端炔烃偶极环加成反应等。在材料科学、高分子化学，医药科学中应用广泛，比如生物偶联，纳米颗粒表面改性，以及与制药相关的高分子化学。

自1999年，在第217届美国化学学会年会上由巴里·夏普勒斯博士团队首次提出以来，如今点击化学已经成为一个非常热门的话题，相应的出版物以近乎指数级别增长。在2007年12月31日统计的通过SciFinder 进行的文献搜索显示,共有788个含有“点击化学”或“点击反应”关键词的出版物。

一、点击化学目前主要分为以下四类：

1、环加成反应：主要指1,3-偶极环加成，也包括异狄尔斯-阿尔德加成。

2、亲核开环反应：指连接紧密的杂环亲电试剂的开环，如氮杂环丙烷、环氧化合物、环硫酸盐，氮化铵离子，附子离子等。

3、非醛类的羰基化学反应：如尿素酶、硫脲、腙、肟、醚类、酰胺、芳香杂环化合物的合成。

4、增加碳碳多键的反应：如环氧化反应、氮丙啶二羟基化反应、硫酰卤加成、,亚硝酰卤加成和某些迈克尔加成。

二、点击化学在药物科学中的应用主要体现在以下一些方面：

1、点击化学与聚合物治疗：包括用点击化学合成阻滞共聚物、点击化学与聚合物胶束、点击化学和线性多功能聚合物运载系统等。

2、点击化学和纳米颗粒递送系统：金和磁性纳米颗粒以及脂质体等。

3、生物偶联：放射性标记、标记的大肠杆菌、标记豇豆花叶病毒、DNA探针标记、偶联多糖等。

药物靶向纳米颗粒输送系统有以下优点：减少用药剂量，最小化副作用，保护药物免于降解和增加药物稳定性。通过点击化学对这些药物表面进行修饰，对其理化性质和治疗作用有显著的影响。如改变Zeta电位，疏水性，靶向性等。

胆固醇作为一些新兴剂型的乳化剂，在药物制剂中得到广发的应用。比如脂质体、聚合物胶束等。三(四丁基铵)氢焦磷酸钾盐(TBAP)分子式(Bu₄N)₃(HO)P₂O₆，是一种焦磷酸盐衍生物，TBAP对骨骼主要矿物成分—羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)有非常好的亲和力，体现出较强靶向性。因此，将TBAP作为骨疾病方面的治疗的靶向介导因子，有助于加强药物的治疗效果。

胆固醇是构成动物细胞膜的必需成分，具有重要的生理作用，是人体不可缺少的物质。早在18世纪，人们已从胆石中发现了胆固醇，1816年，化学家费歇尔将这种具脂类性质的物质命名为“胆固醇”。胆固醇亦称胆甾醇，是人类最早发现的一种甾体化合物。胆固醇是以环戊烷多氢菲核为骨架的27碳化合物。